| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||
| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Apalutamid[1] | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen | 4-{7-[6-Cyan-5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-8-oxo-6-sulfanyliden-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl}-2-fluor-N-methylbenzamid | |||||||||||||||||||||
| Summenformel | C21H15F4N5O2S | |||||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung | weißes, leicht gelbliches Pulver[2] | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | nicht steroidale Antiandrogene | |||||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus | Inhibition des Androgenrezeptor-Signalweges | |||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 477,44g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Aggregatzustand | fest[2] | |||||||||||||||||||||
| Löslichkeit | praktisch unlöslich in Wasser[2] | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten beiStandardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
Apalutamid (im EnglischenApalutamide) ist ein orales, nicht-steroidalesAntiandrogen (NSAA), welches zur Behandlung vonProstatakarzinomen eingesetzt wird.[4]
Prostatakarzinome entwickeln unter der Therapie mitAndrogendeprivation (Entzug vonAndrogenen, zum Beispiel durchHodenentfernung oderGnRH-Analoga) eineÜberexpression von Androgen-Rezeptoren und werden dadurchtherapieresistent. Daher wurde nach Medikamenten gesucht, die eine intensivere Bindung an Androgen-Rezeptoren aufweisen.[5] Im Tiermodell wurde das Pharmakon ARN-509 (späterer Name Apalutamid) als besonders aussichtsreich gefunden und in klinischen Studien erprobt. Am 14. Februar 2018 wurde Apalutamid aufgrund der SPARTAN-Studie[6] von der amerikanischenFood and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Patienten mit kastrationsresistentem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom zugelassen.
Am 19. September 2019 erfolgte aufgrund der TITAN-Studie[7] die FDA-Zulassung von Apalutamid für Patienten mit Androgen-sensitivem, metastasierten Prostatakarzinom.[8] Am 19. März 2019 hat auch dieEuropäische Kommission Apalutamid für beide Indikationen zugelassen.[4]
DieLeitlinie Prostatakarzinom empfiehlt die Anwendung von Apalutamid beim Prostatakarzinom mit dem höchsten Empfehlungsgrad A in zwei Situationen:
Unter der Einnahme von Apalutamid kam es zu kardiovaskulären Ereignissen, zum Teil mit Todesfolge. In den Zulassungsstudie SPARTAN and TITAN starben 0,5 % mit Apalutamid und 0,2 % ohne an koronaren Herzerkrankungen. In der SPARTAN-Studie wurden unter Apalutamid mehr Knochenbrüche (12 %) beobachtet als ohne (7 %).
Bei der Einnahme können ferner Müdigkeit, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Hypertonie, Hautausschläge und eineHypothyreose auftreten. Selten werden Krampfanfälle ausgelöst.[2]
Apalutamid wird von der FirmaJanssen-Cilag unter dem HandelsnamenErleada in alsFilmtabletten in zwei Dosisstärken (60 mg und 240 mg Apalutamid) vertrieben.[10][11] Diedefinierte Tagesdosis (DDD) beträgt 240 mg pro Tag. Diese Dosierung wurde auch in den Zulassungsstudien TITAN[7] und SPARTAN[6] verwendet. Bei Nebenwirkungen dritten Grades wird eine Unterbrechung empfohlen, bis die Nebenwirkungen auf Grad eins abgeklungen sind, mit anschließender Dosisreduktion.[2]
DieBioverfügbarkeit beträgt 100 %. Im Mittel ist zwei Stunden nach Einnahme der höchste Plasmaspiegel erreicht. DiePlasmaproteinbindung beträgt 95 %.
Apalutamid bindet direkt an die „Ligand-binding-Domain“ desAndrogenrezeptors und verhindert eine Androgen-Rezeptor-Translokation in den Zellkern, die DNA-Bindung und damit alle Androgen-Rezeptor-abhängigenTranskriptionen.[12]
Auf Basis der Ergebnisse aus dieser Studie erfolgte die Zulassung von Apalutamid beim metastasierten, Androgen-sensitiven Prostatakarzinom. Die Bezeichnung TITAN steht für „The Targeted Investigational Treatment Analysis of Novel Anti-androgen“ (ClinicalTrials-Nummer: NCT02489318).[13] In einerrandomisierten, doppeltblinden,multizentrischenPhase-III-Studie wurden 525 Patienten mit metastasiertem Prostata-Karzinom mit Apalutamid und ADT behandelt, weitere 527 erhielten ein Placebo und eine ADT. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,7 Monaten lebten 68,2 % der Apalutamid-Patienten ohne Progress, in der Placebo-Gruppe nur 47,5 % (signifikant, p < 0,001). Auch das Gesamtüberleben war mit 82,4 % in der Apalutamid-Gruppe signifikant höher als in der Placebogruppe (73,5 %; p < 0,005).[7] Die Patienten hatten einen ECOG-Score von 0 oder 1.Viszerale Metastasen (Organbefall) hatten 128 der 1.042 Patienten. EineDocetaxel-Chemotherapie ging bei 10,7 % der Patienten voraus.
Diese Studie war die Datenbasis für die Zulassung von Apalutamid für Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einer kurzenPSA-Verdoppelungszeit als Zeichen der besonderen Bösartigkeit. Die Bezeichnung SPARTAN steht für „Selective Prostate Androgen Receptor Targeting with ARN-509“ (ClinicalTrials-Nummer: NCT01946204[14]). In einermultizentrischen,randomisiertenPhase-III-Studie wurden 1207 bisher metastasenfreie Patienten mit Prostatakarzinom, die trotz Androgendeprivatation einenPSA-Anstieg mit einer Verdoppelungszeit von 10 Monaten oder weniger hatten, in eine Apalutamid-Gruppe (806 Patienten) und eine Placebo-Gruppe (401 Patienten) randomisiert. Zum Zeitpunkt der Auswertung war das metastasenfreie Überleben in der Apalutamid-Gruppe 40,5 Monate, in der Placebogruppe 16,2 Monate (hochsignifikant, p < 0,001). In beiden Gruppe wurde die ADT in gleicher Form fortgesetzt.[6] In einer späteren Auswertung nachMedian 52 Monaten Nachbeobachtungszeit war auch die mittlere Gesamtüberlebenszeit unter Apalutamid mit 73,9 Monaten signifikant länger als mit Placebo (59,9 %).[15]
