Der kan spores bosættelser på stedet tilbage til 2000 år f.Kr. Området blev kaldt kongedømmet Dong'ou i200-tallet f.Kr..
Havnebyen blev grundlagt i300-tallet e.Kr. og bar da navnet Yongjia. UnderTang-dynastiet blev den eleveret til præfektur, og i675 fik den navnet Wenzhou.
I1876 blev byen åbnet for udenrigshandel. I1800-tallet udviklede den sig til en vigtig havn for kinesiskteeksport. Under2. kinesisk-japanske krig var Wenzhou en af de få havne, som ikke blev okkuperet af japanerne, og byen havde da stor betydning for den kinesiske side. Efter krigen var den i tilbagegang, til kysthandelen begyndte at vokse fra ca.1955. Den er senere vokset til stor velstand.
Wenzhou er også hjemby for mange handlende kinesere i USA og Europa.