I antikken var Thesprotia beboet af den antikke græske stamme Thesproterne og var afgrænset af naboregionerne Molossia mod nord og Chaonia mod øst. Thesprotia blev en del af koalitionenEpirote League, før det blev annekteret afRom, hvor den blev en del af denromerske provins Epirus. Efter fragmenteringen af det romerske imperium i øst og vest blev Thesprotia sammen med resten af regionen en del af detøstromerske (byzantinske) imperium, indtil det faldt tilosmannerne. Territoriet Thesprotia forblev under osmannisk styre indtil 1913, hvor det blev annekteret af den græske stat efter denførste Balkankrig. Indtil 1937, da det separate præfektur Thesprotia blev etableret, var området en del afIoannina-præfekturet.[1][2]
Thesprotia grænser op tilAlbanien mod nord, den regionale enhedIoannina mod øst ogPreveza mod syd.Det Joniske Hav ligger mod vest. En stor del af den regionale enhed er bjergrig. Det meste landbrugsjord ligger i dalene i den centrale, sydlige og vestlige del. To af Thesprotias floder er legendariske: Thyamis ogAcheron fra den græske mytologi, omkranset af rørskov og platantræer.
Thesprotias kystklima er middelhavsklima. Kolde vintre med et semi-alpint klima dominerer den østlige del og højere højder.
Thesprotia blev etableret sompræfektur i 1937 (græsk:Νομός Θεσπρωτίας). Som en del af Kallikratis regeringsreform i 2011 blev den regionale enhed Thesprotia oprettet ud fra det tidligere præfektur Thesprotia. Præfekturet havde samme udstrækning som den nuværende regionale enhed. Samtidig blev kommunerne omorganiseret, ifølge nedenstående tabel.[3]