Hans forældre varfolk-musikerne Loudon Wainwright III og Katy McGarrigle, hvilket har sat sit præg på Wainwright. Forældrene blev skilt, mens han stadig var lille, hvorefter han flyttede tilMontreal sammen med sin mor.
Her begyndte han som 6-årig at spille klaver, og som 13-årig stod han på scenen sammen med moren, tanten og søsteren Martha i gruppen The McGarrigle Sisters and Family.
I 1998 udsendte Rufus Wainwright sit selvbetitlede debutalbum, der endte på mange anmelderes liste over årets bedste albums. Hans andet albumPoses udkom i 2001 og blev fulgt af et længere turneophold sammen medTori Amos.
I 2002 flyttede Rufus Wainwright til New York, hvor han påbegyndte et samarbejde med produceren Marius deVries. Det førte først til 'Want One' i 2003 og året efter fulgte 'Want Two'.
I 2003 havde han stor succes med en coverversion afLeonard Cohens sangHallelujah, der blev brugt i filmenShrek. Den solgte dobbelt platin i USA og solgte over 2 millioner eksemplarer.
I 2007 fulgte Wainwrights femte fuldlængdeRelease the Stars.