Selv om Nordamerika og Sydamerika for tiden er forbundet vedPanamatangen, var de to kontinenter adskilt i ca. 180 millioner år, hvor de udviklede meget forskellige plante- og dyregrupper. Da det gamle superkontinentPangæa blev splittet op for ca. 180 millioner år siden, blev Nordamerika hængende sammen medEurasien som en del af superkontinentetLaurasien, mens Sydamerika var en del af superkontinentetGondwana. Nordamerika blev senere adskilt fra Eurasien, men kontinentet har i perioder været forbundet med både Asien og Sydamerika ved landbroer, hvad der har muliggjort den udveksling af plante- og dyrearter med disse kontinenter, som kaldes denStore amerikanske udveksling.
En tidligere landbro overBeringstrædet mellem Asien og Nordamerika gav mange planter og dyr mulighed for at bevæge sig mellem disse kontinenter, og den nearktiske zone har mange planter og dyr fælles med den nearktiske zone. De to zoner sammenfattes nu og da til énHolarktisk zone.
Mange af de store dyr framegafaunaen, f.eks.heste,kameler,mammutter,mastodonter,kæmpedovendyr, sabelkatte (Smilodon), kæmpebjørnenArctodus simius oggeparden blev udryddet i Nordamerika ved slutningen af denseneste istid. Detteudryddelsesfænomen i holocæn falder sammen med, at de første spor efter mennesker dukker op. Tidligere antog man, at udslettelserne i megafaunaen skyldtes det ændrede klima, men mange forskere mener nu, at hovedårsagen var de nyankomne menneskers jagttryk, selv om klimaændringer også har bidraget. Når de store rovdyr uddøde kan det ses som en følgevirkning af, at deres byttedyr blev for få. Denamerikanske bison, denbrune bjørn, dens underart,Grizzlybjørn, og den amerikanske underart afKronhjort,Wapiti indvandrede til Nordamerika omtrent samtidig med menneskene, og de bredte sig hastigt, mens de udfyldte de økologiskenicher, der stod tomme, efter at arterne i den nordamerikanske megafauna var uddøde.