Som 10-11 årig kom De Sciglio tilAC Milan. Han spillede i klubbens ungdomsrækker på nogle af de mange ungdomshold. I 2010 var han med til at vinde Coppa Italia Primavera med Milans U20 trup, som ikke havde vundet titlen i 25 år.
Men i starten af 2011 sæsonen blev De Sciglio permanent rykket op til senior truppen. Den 28. september 2011 fik De Sciglio sin debut for senior truppen i enChampions League-kamp imodViktoria Plzeň i en gruppespils kamp i Champions League. De Sciglio startede på bænken, og kom ind og vandt sammen med holdet 2-0. Fire måneder senere, den 4. april 2013, fik De Sciglio sin liga debut imodChievo Verona, hvor han startede på banen.
I 2012/13 sæsonen fik De Sciglio rygnummer 2. Igennem sæsonen spillede han sig til en stamspiller på holdet, eftersom han havde spillet nogle fremragende kampe.