I 2006 udgav han albummetContinuum og blev nomineret til adskillige priser ved årets Grammy-uddeling - heriblandt priserne for årets album, bedste mandlige popvokal (optræden og album), bedste solorockoptræden samt bedste rockalbum. I alt har han gennem tiderne været nomineret til 19 Grammyer og har vundet syv. Han har optrådt sammen med adskillelige kunstnere fra forskellige stilarter som Kanye West, Herbie Hancock, Alicia Keys, B.B. King, Eric Clapton, Doyle Bramhall II, Keith Urban, Katy Perry og Taylor Swift med flere.
Fra omkring 2011 til 2013 var han ramt af en hals-sygdom ved navn granuloma, som gjorde, at han ikke var i stand til at synge. I januar 2013 optrådte han for første gang efter sygdommen, men hans stemme var meget begrænset, og han kunne ikke synge i lang tid efter, fordi han skulle passe på sin stemme. Med tiden er det blevet bedre, og han er sidenhen 'kommet tilbage med fornyet energi'. Efter har han været ude og sige, at han på grund af sit forløb har fået større respekt for stemmen som instrument, hvor han før ikke så den som et.
Den 8. december 2007 spillede Mayer et stort show iNokia Theatre iLos Angeles. Her var det Mayers hensigt at vise tre sider af sig selv med tre forskellige koncerter samlet i én koncert.
I første sektion spillede Mayer alene, dog til tider med akkompagnement fra guitaristerne David Ryan Harris og Robbie McIntosh. Mayer fortalte i et interview, at han valgte at starte ud med den akustiske optræden, fordi det mindede ham om sit første møde med guitaren. Dernæst spillede John Mayer et sæt med sin trio, bestående af trommeslagerSteve Jordan og bassistPino Palladino. Her spillede Mayer en del covernumre, blandt andet de toJimi Hendrix-klassikere "Wait Untill Tomorow", og "Bold As Love". Mayer sluttede koncerten af med en længere optræden med hele sit band.
Koncerten blev filmet og optaget, og er udgivet som en 123 minutter lang koncertdvd samt et livealbum. Koncerten var en del af Mayers turné med albummetContinuum fra 2006.