Belushis første store gennembrud som komiker var i1971, hvor han blev optaget i komikertruppenThe Second City iChicago. Takket være sin vellignende karikatur af sangerenJoe Cockers intense sceneoptræden, deltog han i teateropførelsen afNational LampoonsLemmings i1972 (hvori også Chevy Chase medvirkede).
Fra1973 til1975 blevNational Lampoon sendt iRadio Hour, et halvtimes komisk radioprogram, der blev udsendt over hele USA, på omkring 600 radiostationer. Da den oprindelige instruktør stoppede i1974, tog Belushi over indtil programmet blev nedlagt. Andre medvirkende i programmet varGilda Radner,Bill Murray,Brian Doyle-Murray,Richard Belzer ogChevy Chase, der alle senere optrådte iSaturday Night Live (SNL). Belushi giftede sig med Judy Jacklin, en afRadio Hours producenter. En række komiske indslag, der først blev opført iRadio Hour, blev senere omdannet til sketcher iSNL i dets første sæsoner.
Belushi blev berømt i USA for sit arbejde iSaturday Night Live, hvor han i1975 blev optaget som en af de oprindelige medvirkende. Mellem tv-programmets sæsoner indspillede han en af sine bedst kendte film,Animal House. I1979 forlod hanSaturday Night Live for at blive filmskuespiller på fuld tid, og medvirkede i en rækkefilm, blandt andreBlues Brothers (medDan Aykroyd). Lp'erne med musikken til bådeAnimal House ogBlues Brothers blev nummer et på hitlisterne i USA, hvilket gjorde Belushi til den hidtil eneste udøvende kunster, der for en tid var øverst på både musik- og filmhitlisterne.
John Belushi er begravet på Abel's Hill Cemetery,Martha's Vineyard,Massachusetts. Hans gravsten bærer indskriften "I may be gone, but rock n roll lives on" ("Godt nok er jeg gået bort, men rock n roll lever videre").