28. oktober1940 afviste han at lade Mussolini etablere strategiske udposter i Grækenland. Det førte til atItalien invaderede landet fraAlbanien, hvormed dengræsk-italienske krig var en realitet. Den 28. oktober er den dag i dag nationalhelligdag ogflagdag. Krigen varede kun et år, da det takket været et velorganiseret og fantasifuldt græsk militær lykkedes at tvinge italierne tilbage til Albanien.
Metaxas' død var omgærdet af en vis mystik. Officielt døde han af sygdom, men det rygtedes i samtiden at han skulle være blevet forgiftet af briterne.