Eusebius var elev af St.Pamphilus, som lærte ham op i traditionen efterOrigenes. Efter Pamphilus'martyrdød i310 flygtede han tilTyrus for at undslippe forfølgelsen afkristne som foregik der. Han fortsatte tilEgypten, hvor han sad fængslet i nogle måneder.
I315 var hanbiskop iCæsarea; udnævnelsen må have fundet sted mellem år310 og315. I striden omarianismen støttede hanArius, og blev fordømt og fjernet fra sit embede afkoncilet i Antiokia, et lokalt kirkekoncil holdt i324/325. Kort tid efter, vedkoncilet i Nikæa i325, blev han genindsat af kejserKonstantin efter at have fremsagt entrosbekendelse. Han hævdede selv senere at denne trosbekendelse udgjorde grundlaget forden nikænske trosbekendelse, men det er tvivlsomt om dette stemmer. Eusebius godtog den nikænske trosbekendelse, men kun halvhjertet. Han fortsatte også med at være en modstander afAthansius af Alexandria, arianismens argeste modstander.
Omkring327 blev han tilbudt bispesædet iAntiokia, men tog ikke imod det. Han deltog vedkoncilet i Tyrus, et lokalt kirkekoncil, i335, og han var også med ved indvielsen afOpstandelseskirken iJerusalem. Efter dette blev han kaldt tilKonstantinopel for at give kejser Konstantin råd om, hvad han skulle gøre med Athanasius af Alexandria. Kejseren sympatiserede med arianismen, selv om han selv havde været central i bekæmpelsen af den ved koncilet i Nikæa. Derfor, og fordi han generelt frygtede uro i riget, ønskede han at sørge for at Athanasius afsluttede sin aggressive holdning mod arianerne. Eusebius, som selv havde arianske sympatier, var derfor den perfekte rådgiver. Ved fejringen af 30-års jubilæet for at Konstantin fik tronen holdt han en tale, som er bevaret.
Eusebius regnes ikke som enhelgen, hvilket formentlig hovedsageligt skyldes hans arianske sympatier.
