James debuterede forLiverpool F.C. den16. august1992 i et opgør modNottingham Forest, og han tilspillede sig hurtigt pladsen som klubbens førstemålmand. I løbet af de følgende syv sæsoner i klubben spillede han over 200 førsteholdskampe, og var blandt andet med til at vindeLiga Cuppen i1995 efter finalesejr overBolton Wanderers.
James var dog berygtet for sine hyppige drops, og klubbens fans udviklede derfor et had/kærlighed forhold til målmanden, der den23. juni1999 blev solgt videre tilAston Villa.
David James spillede forManchester City i to et halvt år, og nåede i perioden at spille 93 ligakampe. Selvom han virkede godt tilpas i klubben valgte han dog af personlige årsager alligevel at skifte klub i sommeren2006. Han skrev den10. august2006 kontrakt medPortsmouth F.C.
James fik en forrygende start på sin karriere på denengelske sydkyst, da han holdt målet rent i sine første fem kampe forPortsmouth F.C. I2007 slog han rekorden for flestclean sheets iPremier League, da han i et opgør modAston Villa holdt målet rent for 142. gang.
I Portsmouth oplevede James også sin største succes som spiller, da han i2008 var med til at vindeFA Cuppen, da holdet i finalen besejredeCardiff City. Den7. februar2009 satte han endnu enPremier League-rekord, da han med sin 536. kamp overtog rekorden for flest kampe i ligaens historie. Han rykkede dog også ned fra Premier League med klubben i2010.
James underskrev 30. juli 2010 en etårig kontrakt medBristol City F.C. med mulighed for forlængelse endnu et år. Han erklærede , at han håber hans præstationer for Bristol City vil give mulighed for en plads på det engelske landshold og at hans beslutning om at skifte til dem var for at bo tættere på sin familie, da han bor iDevon.
James blev frigivet afBristol City den1. maj2012, og begyndte i juli at træne medExeter City.