Marchisio kom igennem ungdomsakademiet hos Juventus, og fik sin chance på førsteholdet i 2006-07 sæsonen, da Juventus var blevet tvangsnedrykket tilSerie B.[1]
Efter oprykning tilSerie A, blev Marchisio i 2007-08 sæsonen udlejet tilEmpoli i søgen om mere spilletid.[2]
Marchisio fik sin chance på Juventus holdet i 2008-09 sæsonen, og tog den stærkt, da han etablerede sig som en fast mand på midtbanen.[3] Han blev i 2009 kåret som årets spiller i klubben af fansene.[4]
I 2011-12 sæsonen indgik Marchisio i en midtbanetrio sammen medAndrea Pirlo ogArturo Vidal, som blev givet kælenavnetM-V-P.[5] Sæsonen kulminerede med, at Juventus vandt deres første mesterskab i ni år, og det første i Marchisios karriere.[6]
Marchisio var i 2014-15 sæsonen del af, at Juventus nåede tilChampions League-finalen, hvor de dog tabte tilFC Barcelona. Han blev kåret som del af tuneringens hold for sine præstationer i tuneringen.[7]
Marchisio døjede med gentagende skadesproblemer i 2017-18 sæsonen, og i august 2018, efter 25 år og 389 førsteholdskampe for klubben, så blev Marchisio og Juventus enige om at ophæve hans kontrakt.[1]
Marchisio skiftede i september 2018 tilrussiskeZenit Skt. Petersborg.[9] Han spillede en enkelt sæson for klubben, med begrænset spilletid på grund af skadesproblemer.
I oktober 2019 annoncerede Marchisio, at han indstillede spillerkarrieren.[10]
