Imiddelalderen lå Cesena på grænsen mellem eksarkatet Ravenna og langobarderriget. Den blev givet tilpavestolen af den frankiske guvernør i754, og i lang tid blev den kastet frem og tilbage mellem paverne ogærkebiskoperne af Ravenna. Fra1183 til1198 var Cesena en selvstændigrepublik, for så at blive trukket ind i magtspillet mellem paven og dentysk-romerske kejser. Den blev til tider styret af Malatestafamilien, og til tider af pavestolen.
I1357 blev byen belejret af pavelige tropper, og borgerne satte sig kraftig til modværge uden at lykkes. De gjorde oprør i1377, og byen blev taget afJohn Hawkwood, en engelsk lejesoldat som tjente underkardinal Robert afGenève, den seneremodpave Clemens (VII). Flere tusinde civile blev massakreret i det som fik tilnavnet "Blodbadet i Cesena", og kardinalen fik tilnavnet "Slagteren fra Cesena".
I perioden1379–1495 voksede byen igen, under Malatestafamiliens styre. De opbyggede igen slottet, som fik det nye navnRocco Malatestiana. Malatestiana-biblioteket i nærheden af slottet er et fremragende eksempel på et renæssancebibliotek, og har mange værdifulde håndskrifter og inkunabler.
Hovederhvervet i byen er landbrug, kunsthåndværk og turisme.
.svg)
