V průběhu Zefyrinova pontifikátu vŘímské říši výrazně vzrostlopronásledování křesťanů. Císařem byl v té doběSeptimius Severus, který vynakládal značné úsilí na to, aby sjednotil říši pod jedním náboženstvím. V roce202 vydal dokonceedikt, který pod přísnými tresty zakazoval konversi ke křesťanství.
Dalším problémem, kterému Zefyrinus musel – podobně jako jeho předchůdci – čelit, bylo rostoucí množství heretiků. Již jeho předchůdci bojovali zejména sgnosticismem amarkionismem. Nyní se vynořil jako další směrmonarchianismus a ve vyostřené podoběpatripassionismus. Zastánci tohoto směru neuznávali rozlišení božské podstaty na tři osoby – Otce, Syna a Ducha svatého – a hlásali, že Bůh je pouze jeden. Papež toto učení sice odsoudil, ale důrazněji proti němu nezakročil.
Svatý Zefyrinus mimo jiné ustanovil, že děti mají přistupovat k prvnímusvatému přijímání až ve čtrnácti letech, kdy jsou již schopné rozumově pochopit význam této události. Toto ustanovení bylo v církvi dodržováno až do počátku20. století, kdy papežsv. Pius X. snížil věkovou hranici na 7 let.
Mezi papežovými kritiky nejdůrazněji vystupovalsv. Hippolytus. Zefyrina popisoval jako prostého nevzdělaného muže bez praxe v církevních záležitostech, který se nechá ovládat svým sekretářem Kalixtem. Obviňoval ho z laxního přístupu k vedení církve a z nedůsledného postupu vůči heretikům. Také papežovo rozhodnutí, žeexkomunikovaní hříšníci (iheretici) se mohou vrátit do lůna církve, pokud prokážou účinnou lítost a přijmou přísné tresty za své prohřešky, bylo pro Hippolyta a jeho žáky zcela nepřijatelné. Po Zefyrinově smrti, když byl novým papežem zvolensv. Kalixtus I., se spory vyostřily a došlo k prvnímu církevnímuschismatu (rozdělení církve).
Sv. Zefyrinus byl pochován v nadzemních prostoráchKalixtových katakomb vŘímě a je prvním papežem, o kterém se s jistotou ví, kde je pohřben.
Památku svatého Zefyrina si katolická církev připomíná20. prosince.
