Existují dva základní druhy, rozlišované na základěCD markerů na povrchu:
TH lymfocyt – pomocný T-lymfocyt, který cytokiny stimuluje imunitní reakci; dělí se především naTH1 lymfocyty („zánětové“ TH buňky, schopné i přímé aktivity) aTH2 lymfocyty (typičtí regulátoři, aktivujíB-lymfocyty)
TC lymfocyt – cytotoxický T-lymfocyt, ničí buňky napadenéviry a jinýmiparazity a nádorové buňky; často pomocí interakce meziFasL aFasR, což vyvolávábuněčnou smrt cílových buněk
Oba tyto typy se mohou po proběhnutí primární imunitní odpovědi uchovávat v těle jakopaměťové T-lymfocyty. Mimo tyto dva základní druhy byly navrženy další podtypy T-lymfocytů, které jsou vzácné nebo se jejich existence nepotvrdila:
O tom, či se budou prekurzorové CD4+ TH buňky vyvíjet směrem kTH1 neboTH2, rozhoduje poměr dvoucytokinů, které se jmenujíIL-12 aIL-4. Cytokin IL-12 je produkovánmakrofágy adendritickými buňkami, které jsou stimulované některýmimikroorganismy. Naproti tomu cytokin IL-4 je produkovánbazofily amastocyty. Když začne celý proces u makrofágů, bude produkován IL-12 a ten bude stimulovat tvorbu TH1. Začne-li proces probíhat u bazofilů nebo mastocytů, bude produkován především IL-4 a ten bude stimulovat vznik TH2. Cytokiny produkované TH1 buňkami (předevšímIFN-γ) dále podporují vývoj TH1 a silně inhibují vývoj TH2. Naopak IL-4 aIL-10, které jsou produkty TH2, podporují vznik TH2 a inhibují vývoj TH1.[3]
Imunitní reakce založené na cytotoxických T-lymfocytech
Cytotoxické T lymfocyty (Tc) jsou důležitými složkami imunitního systému. Jejich úkolem je rozeznat buňky infikovanéviry nebo jinými intracelulárnímiparazity, popřípadě jiné poškozené/abnormální buňky (například buňky poškozené stresem činádorové buňky). Tyto buňky jsou ničeny mechanismy závislými na bezprostředním těsném kontaktu mezi Tc a napadenou buňkou. Způsob obrany je tedy velmi radikální a do značné míry i riskantní, protože poškození tkání cytotoxickými T-lymfocyty může být často mnohem horší než poškození virem, který způsobil infekci.
Zahájení imunitní odpovědi založené na cytotoxických T-lymfocytech probíhá následovně: prekurzor Tc musí rozeznatMHC gp I santigenními peptidy (např. fragmenty virových proteinů) na povrchubuněk prezentujících antigen (APC). Tyto buňky musí mít patřičně adhezívnímolekuly akostimulační molekuly (CD80,CD86, ligandy receptorůCD28). Takovými APC mohu býtdendritické buňky nebomakrofágy. Buňky jsou virem infikovány, nebo pohltí příslušnéantigeny, které pocházejí z odumřelých infikovaných, nádorových, či stresových buněk. Když prekurzorová Tc buňka rozezná antigen na povrchu jiných buněk, které nemají stimulační vlastnosti profesionálních APC, dostane pouze první signál a to ji utlumí. Když dojde k prvnímu kontaktu na povrchu účinné APC, prekurzor Tc se začne dělit (proliferovat) a diferencovat na klon zralých efektorových cytotoxických buněk (Tc, CTL).[3]
Jakosuperantigeny označujemeproteiny, které mají dvěvazebná místa s odlišnou funkcí. Jedním vazebným místem interagují sepitopem přítomným na všech molekuláchMHC gp II a tím druhým se strukturami sdílenými mnoha různými molekulamiTCR receptoru (těmi, které používají strukturně podobné variabilní úseky). Takový superantigen může propojit MHC gp II na povrchu jakýchkoli antigen prezentující buňky s TCR přítomných na velké části T-lymfocytů. A právě tento krok dá T-lymfocytu signál podobný „normálnímu“ signálu přes TCR, který vede k rychlé aktivaci mnoha T-buněk současně a zároveň k sekreci velkého množstvícytokinů, které pak mohou způsobit šokové stavy. Podobné aktivační účinky mají i některé mitogennílektiny, jako napříkladConA a neboPHA. Polyklonální aktivace T-lymfocytů lze také dosáhnoutprotilátkami proti TCR a neboCD3.[3]
Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T-lymfocytech
Specifikem protilátkových reakcí vyvolanýchantigeny závislými na T-lymfocytech je, že probíhají ve dvou fázích, a to ve fázi primární a sekundární odpovědi. Tyto fáze mohou být jasně oddělené. Závisí to na dávce antigenu a způsobu jeho podávaní. Například když jsou podávány opakované malé dávky s vhodným časovým odstupem. V případe přirozené infekce, kdy vorganismu přetrvává, tedy vzniká relativně velké množství antigenu po delší dobu, naopak nebude primární fáze od sekundární oddělená, ale budou na sebe bezprostředně navazovat.[3]
T buněčné vyčerpání se projevuje nesprávnou funkcí T buněk. Vyčerpání je charakterizováno postupnou ztrátou funkce, změnami v transkripčním profilu a dlouhotrvající expresí inhibičních receptorů. Nejprve buňky přichází o schopnost produkceIL-2 aTNF-α následuje ztráta vysoké proliferační kapacity a cytotoxicity. V pozdějším stádiu vyčerpání mohou být T buňky deletovány. Vyčerpané T buňky mají typicky vysoké hladiny CD43, CD69 a inhibičních receptorů naopak snížena je expreseCD62L a CD127. Vyčerpání se může rozvinout během chronické infekce,sepse neborakoviny.[4] Vyčerpané T buňky si zachovávají svou změněnou funkčnost i po opakovaném setkání s antigenem.[5]
Vyčerpání může být spuštěno celou řadou faktorů jako je například přetrvávající vystavení antigenu a ztráta pomoci odCD4 T buněk.[6] Vystavení antigenu má také efekt na průběh vyčerpání, jelikož delší vystavení nebo vyšší množství antigenu má za následek zhoršení vyčerpání. Pro rozvinutí vyčerpání je třeba kontinuální vystavení antigenu po dobu alespoň 2-4 týdnů.[7] Dalším faktorem schopným vyvolat vyčerpání jsou inhibiční receptory jako proteinPD1, CTLA-4, TIM-3 nebo LAG3.[8][9] Rozpustné molekuly jako jsou cytokinyIL-10 aTGF-β mohou také vyvolat vyčerpání.[10][11] Posledním známým mechanismem vyvolání vyčerpání jsouregulační T buňky. Ty mohou být zdrojem již zmiňovaných cytokinů a mohou proto hrát roli ve spuštění vyčerpání.[12] Kromě toho bylo ukázáno, že po odstranění Treg a blokaci PD1 dochází k neutralizaci vyčerpání.[13] Vyčerpání T buněk se také může objevit během sepse, jako následek cytokinové bouře. Po prvotní fázi sepse dojde k produkci protizánětlivých cytokinů a pro-apoptotických proteinů, aby nedošlo k poškození těla. V tomto prostředí dochází k rozvoji vyčerpání.[14][15] V nedávné době vyšlo několik studií, které nastínily možnost využití blokace inhibičních receptorů v boji se sepsí.[16][17][18]
Během infekce se vyčerpání rozvíjí díky dlouhodobému vystavení antigenu, podobná situace nastává i po transplantaci v případě antigenů ze štěpu.[19] Bylo ukázáno, že reakce T buněk proti štěpu, v případě transplantace ledvin, se v průběhu času zeslabuje.[20] Tyto data ukazují, že vyčerpání T buněk hraje důležitou roli v toleranci štěpu díky deleci aloreaktivních CD8 T lymfocytů.[15][21] Několik studií dále ukázalo pozitivní vliv chronické infekce na přijetí štěpu a jeho dlouhodobé přetrvání právě vlivem vyčerpání T buněk.[22][23][24] I přes existenci dat ukazujících na pozitivní vliv T buněčného vyčerpání během transplantace existují nevýhody. Mezi tyto nevýhody by se dalo počítat například zvýšené množství infekcí nebo náchylnost ke vzniku nádoru.[25]
Během rakoviny hraje vyčerpání T buněk roli v ochraně nádoru. Podle výzkumu jsou některé buňky s nádorem spojené, ale i samotné buňky nádoru, schopny aktivně indukovat vyčerpání T buněk.[26][27] Vyčerpání může také hrát roli v případě relapsů, jak bylo ukázáno například na případuleukémie.[28] Jedna studie dokonce předložila důkazy o možném využití exprese blokačních receptorů PD-1 a TIM-3 na T buňkách pro odhad pravděpodobnosti relapsu u leukémie.[29] V posledních letech probíhá mnoho experimentů a klinických studií s blokátory inhibičních receptorů a jejich možného využití při léčbě rakoviny. Některé z nich byly uznány jako fungující a jsou nyní jednou z možností terapie pro některé druhy nádorů.[30] Inhibiční receptory cílené těmito léčivy jsou důležité během vzniku a udržení vyčerpání T buněk a jejich zablokování má za následek obnovení funkcí vyčerpaných T buněk.[31]
↑WANG, Qin; PAN, Wen; LIU, Yanan. Hepatitis B Virus-Specific CD8+ T Cells Maintain Functional Exhaustion after Antigen Reexposure in an Acute Activation Immune Environment.Frontiers in Immunology. 2018, roč. 9.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1664-3224.doi:10.3389/fimmu.2018.00219.PMID29483916. (English)
↑MATLOUBIAN, M.; CONCEPCION, R. J.; AHMED, R. CD4+ T cells are required to sustain CD8+ cytotoxic T-cell responses during chronic viral infection.Journal of Virology. 1994-12, roč. 68, čís. 12, s. 8056–8063. PMID: 7966595PMCID: PMC237269.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN0022-538X.PMID7966595.
↑ANGELOSANTO, Jill M.; BLACKBURN, Shawn D.; CRAWFORD, Alison. Progressive Loss of Memory T Cell Potential and Commitment to Exhaustion during Chronic Viral Infection.Journal of Virology. 2012-08-01, roč. 86, čís. 15, s. 8161–8170. PMID: 22623779.Dostupné v archivu pořízeném dne 2018-09-23.ISSN0022-538X.doi:10.1128/JVI.00889-12.PMID22623779. (anglicky)
↑OKAGAWA, Tomohiro; KONNAI, Satoru; NISHIMORI, Asami. Cooperation of PD-1 and LAG-3 in the exhaustion of CD4+ and CD8+ T cells during bovine leukemia virus infection.Veterinary Research. 2018-06-19, roč. 49, čís. 1.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1297-9716.doi:10.1186/s13567-018-0543-9.PMID29914540. (En)
↑BROOKS, David G; TRIFILO, Matthew J; EDELMANN, Kurt H. Interleukin-10 determines viral clearance or persistence in vivo.Nature Medicine. 2006-10-15, roč. 12, čís. 11, s. 1301–1309.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1078-8956.doi:10.1038/nm1492.PMID17041596. (En)
↑TINOCO, Roberto; ALCALDE, Victor; YANG, Yating. Cell-Intrinsic Transforming Growth Factor-β Signaling Mediates Virus-Specific CD8+ T Cell Deletion and Viral Persistence In Vivo.Immunity. 2009-07, roč. 31, čís. 1, s. 145–157.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1074-7613.doi:10.1016/j.immuni.2009.06.015.PMID19604493.
↑VEIGA-PARGA, Tamara; SEHRAWAT, Sharvan; ROUSE, Barry T. Role of regulatory T cells during virus infection.Immunological Reviews. 2013-08-15, roč. 255, čís. 1, s. 182–196.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN0105-2896.doi:10.1111/imr.12085.PMID23947355. (anglicky)
↑PENALOZA-MACMASTER, Pablo; KAMPHORST, Alice O.; WIELAND, Andreas. Interplay between regulatory T cells and PD-1 in modulating T cell exhaustion and viral control during chronic LCMV infection.Journal of Experimental Medicine. 2014-08-25, roč. 211, čís. 9, s. 1905–1918. PMID: 25113973.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN0022-1007.doi:10.1084/jem.20132577.PMID25113973. (anglicky)
↑OTTO, Gordon P; SOSSDORF, Maik; CLAUS, Ralf A. The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate.Critical Care. 2011, roč. 15, čís. 4, s. R183.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1364-8535.doi:10.1186/cc10332.PMID21798063. (En)
↑abBOOMER, Jonathan S.; TO, Kathleen; CHANG, Kathy C. Immunosuppression in Patients Who Die of Sepsis and Multiple Organ Failure.JAMA. 2011-12-21, roč. 306, čís. 23, s. 2594.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN0098-7484.doi:10.1001/jama.2011.1829.PMID22187279. (anglicky)
↑PATERA, Andriani C.; DREWRY, Anne M.; CHANG, Katherine. Frontline Science: Defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1.Journal of Leukocyte Biology. 2016-09-26, roč. 100, čís. 6, s. 1239–1254.Dostupné v archivu pořízeném dne 2020-07-25.ISSN0741-5400.doi:10.1189/jlb.4hi0616-255r.PMID27671246. (anglicky)
↑WEI, Zhengping; LI, Pingfei; YAO, Yao. Alpha-lactose reverses liver injury via blockade of Tim-3-mediated CD8 apoptosis in sepsis.Clinical Immunology. 2018-07, roč. 192, s. 78–84.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1521-6616.doi:10.1016/j.clim.2018.04.010.
↑WELLS, Andrew D.; LI, Xian-Chang; STROM, Terry B. The role of peripheral T–cell deletion in transplantation tolerance.Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2001-05-29, roč. 356, čís. 1409, s. 617–623. PMID: 11375065.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN0962-8436.doi:10.1098/rstb.2001.0845.PMID11375065. (anglicky)
↑HALLORAN, Philip F.; CHANG, Jessica; FAMULSKI, Konrad. Disappearance of T Cell-Mediated Rejection Despite Continued Antibody-Mediated Rejection in Late Kidney Transplant Recipients.Journal of the American Society of Nephrology. 2015-07-01, roč. 26, čís. 7, s. 1711–1720. PMID: 25377077.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1046-6673.doi:10.1681/ASN.2014060588.PMID25377077. (anglicky)
↑STEGER, Ulrich; DENECKE, Christian; SAWITZKI, Birgit. Exhaustive Differentiation of Alloreactive CD8+ T Cells: Critical for Determination of Graft Acceptance or Rejection.Transplantation. 2008-05, roč. 85, čís. 9, s. 1339–1347.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN0041-1337.doi:10.1097/tp.0b013e31816dd64a. (anglicky)
↑MARE-BREDEMEIJER, Emmy L. D. de; SHI, Xiao-lei; MANCHAM, Shanta. Cytomegalovirus-Induced Expression of CD244 after Liver Transplantation Is Associated with CD8+ T Cell Hyporesponsiveness to Alloantigen.The Journal of Immunology. 2015-08-15, roč. 195, čís. 4, s. 1838–1848. PMID: 26170387.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN0022-1767.doi:10.4049/jimmunol.1500440.PMID26170387. (anglicky)
↑GASSA, Asmae; JIAN, Fu; KALKAVAN, Halime.IL-10 Induces T Cell Exhaustion During Transplantation of Virus Infected Hearts.Cellular Physiology and Biochemistry. 2016, roč. 38, čís. 3, s. 1171–1181.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1015-8987.doi:10.1159/000443067. (english)
↑SHI, X.-L.; DE MARE-BREDEMEIJER, E. L. D.; TAPIRDAMAZ, Ö. CMV Primary Infection Is Associated With Donor-Specific T Cell Hyporesponsiveness and Fewer Late Acute Rejections After Liver Transplantation.American Journal of Transplantation. 2015-05-05, roč. 15, čís. 9, s. 2431–2442.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1600-6135.doi:10.1111/ajt.13288. (anglicky)
↑WOO, Seng-Ryong; TURNIS, Meghan E.; GOLDBERG, Monica V. Immune Inhibitory Molecules LAG-3 and PD-1 Synergistically Regulate T-cell Function to Promote Tumoral Immune Escape.Cancer Research. 2012-02-15, roč. 72, čís. 4, s. 917–927. PMID: 22186141.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN0008-5472.doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-1620.PMID22186141. (anglicky)
↑ZELLE-RIESER, Claudia; THANGAVADIVEL, Shanmugapriya; BIEDERMANN, Rainer. T cells in multiple myeloma display features of exhaustion and senescence at the tumor site.Journal of Hematology & Oncology. 2016-11-03, roč. 9, čís. 1.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1756-8722.doi:10.1186/s13045-016-0345-3.PMID27809856. (En)
↑LAKINS, Matthew A.; GHORANI, Ehsan; MUNIR, Hafsa. Cancer-associated fibroblasts induce antigen-specific deletion of CD8+ T Cells to protect tumour cells.Nature Communications. 2018-03-05, roč. 9, čís. 1.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN2041-1723.doi:10.1038/s41467-018-03347-0.PMID29507342. (En)
↑LIU, Long; CHANG, Ying-Jun; XU, Lan-Ping. T cell exhaustion characterized by compromised MHC class I and II restricted cytotoxic activity associates with acute B lymphoblastic leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Clinical Immunology. 2018-05, roč. 190, s. 32–40.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN1521-6616.doi:10.1016/j.clim.2018.02.009.
↑KONG, Y; ZHANG, J; CLAXTON, D F. PD-1hiTIM-3+ T cells associate with and predict leukemia relapse in AML patients post allogeneic stem cell transplantation.Blood Cancer Journal. 2015-07, roč. 5, čís. 7, s. e330–e330.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN2044-5385.doi:10.1038/bcj.2015.58.PMID26230954. (En)
↑ U.S. FDA Approved Immune-Checkpoint Inhibitors and Immunotherapies.Medical Writer Agency | 香港醫學作家 | MediPR | MediPaper Hong Kong. 2018-08-21.Dostupné online [cit. 2018-09-23]. (anglicky)
↑BHADRA, Rajarshi; GIGLEY, Jason P.; WEISS, Louis M. Control of Toxoplasma reactivation by rescue of dysfunctional CD8+ T-cell response via PD-1–PDL-1 blockade.Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011-05-31, roč. 108, čís. 22, s. 9196–9201. PMID: 21576466.Dostupné online [cit. 2018-09-23].ISSN0027-8424.doi:10.1073/pnas.1015298108.PMID21576466. (anglicky)
