K roku 2020 mělo město 68 572 obyvatel a je jedním z nejprestižnějších a ohledně životních nákladů jedním z nejdražších měst napříč celýmiSpojenými státy.
Historie oblasti, ve které se nachází dnešní Palo Alto, sahá do roku1769, kdy se o místu zmínil španělský kolonizátorGaspar de Portolá jako o indiánské osadě kmene Ohlone. Po svém návratu do tehdy nově založenéhoSan Diega Portolá uskutečnil expedici se 63 muži a 200 koňmi, původně s cílem misie v místě dnešního města Monterrey (asi 200 km jižně odSan Franciska). Kvůli husté mlze však misii minuli a pokračovali až k dnešní Sanfranciské zátoce. Expedice pokračovala dále podél Sanfranciské zátoky, překročila říčku San Francisquito Creek, u které se také nakonec v listopadu 1769 utábořila v místě, kde dodnes stojí vysoká sekvoj zvanáEl Palo Alto (ve španělštině to znamená „vysoký kůl“).
V průběhu 19. století zde pod španělskou vládou vznikaly veliké ranče. Španělský odkaz je ve městě patrný dodnes, jelikož mnoho budov a ulic má španělský název. Mezi příklady lze uvést Pena Court, Miranda Avenue či samotný název města.
Roku 1855 se na jihu dnešního města zrodilo městoMayfield. Přesně o 20 let později zde koupil francouzský podnikatel Jean Baptiste Paulin Caperon pozemek o výměře přes 100 000 m2, který pojmenovalAyrshire Farm. Dominantou farmy byla 15 m vysoká cihlová věž. Roku 1882 farmu koupil americký podnikatel a politik Leland Stanford. Ten zdejší pozemky začal skupovat již roku 1876. Roku 1891 zde se svou ženou Jane založil později slavnou Stanfordovu univerzitu a věnoval ji památce svého zesnulého syna. Nápad založit zde univerzitu měl Stanford poprvé roku 1886, dva roky po smrti tohoto syna. Původně chtěl univerzitu postavit na pozemcích města Mayfield, nicméně pod podmínkou, že ve městě bude zakázáno požívat alkohol. Jenže Mayfield, proslulý svými bary a nočními podniky, tomuto požadavku nevyhověl, což Stanforda vedlo k myšlence založit město vlastní. Roku 1887 si proto za pomoci svého přítele Timothyho Hopkinse ze společnosti Southern Pacific Raliroads koupil pozemek o výměře 3 km2 a na něm začal s výstavbou univerzity. O čtyři roky později byl komplex dokončen, o další tři roky později bylo založeno Palo Alto. Město závratnou rychlostí rostlo a zanedlouho již bylo srovnatelně velké se sousedním městem Mayfield. V létě 1925 pak obyvatelé města Palo Alto hlasovali o připojení k Mayfieldu a o pouhé čtyři dny později, 6. června 1925, bylo město Mayfield minulostí. To vysvětluje, proč má Palo Alto dvě městská centra.
Městem Palo Alto protéká mnoho říček, které se vlévají do vodTichého Oceánu v Sanfranciské zátoce. Mezi ty nejvýznamnější patří na východě Adobe Creek, na západě San Francisquito Creek, a mezi nimi protéká Matadero Creek.
Palo Alto má také velmi rozmanité prostředí. Lze zde naléztestuár, což je typ říčního ústí do oceánu, stromořadí oddělující vodní toky od okolního prostředí, nebo například dubové háje. Město má středomořské klima s vlhkou zimou a suchým, teplým létem. Průměrná teplota v lednu se pohybuje mezi 3,6 a 14,1 °C, v červenci od 12,7 do 25,8 °C. Měřitelné srážky se zde vyskytují průměrně 57 dní v roce, sníh je vzácný. Naposledy na Palo Alto napadl v roce 1962.
K roku 2010 žilo ve městě 64 403 obyvatel, hustota tedy byla 964 osob/km2. Stejný průzkum ukázal, že naprostá většina obyvatel (99,1%) žije v domech. Rasové složení bylo následující:
Palo Alto má vlastníletiště s velmi hustým provozem malých letadel, jimiž lidé denně létají do zaměstnání. Má dvěnádraží na trati, která je spojuje se San Franciscem a San José, a leží blízko křižovatky dálnice 101 a mezistátní dálnice 280. Příměstskou dopravu obstarávají hlavněautobusy.