V pořadínástupnictví byl až druhý po svémbratrovi,Vladislavovi IV. Jan Kazimír byl vychovávánjezuity, dostalo se mu vynikajícího vzdělání a jeho otec s ním počítal pro církevní kariéru. Přesto se proslavil jako vynikajícívojevůdce, což prokázal ve válce oSmolensk, kdePoláci bojovali protiRusku. Vedl několik diplomatických misí, při nichž uzavřel spojenectví Polska s Habsburskou říší a seŠpanělskem. Od španělského králeFilipa III. dokonce získal roku 1637 hodnostadmirála. Při návratu, když cestoval přesFrancii, byl roku 1638 zatčen na rozkazkardinálaRichelieua a uvězněn jako španělský vyzvědač. Vězněn byl dva roky,1638–1640, po zásahu polského poselstva, které kvůli tomu přijelo do Paříže, však byl propuštěn. V roce1646 obdržel od papežekardinálskou hodnost, ačkoli nemělkněžské svěcení. Po nástupu na trůn se kardinálského titulu zřekl.
Když však Švédové zákeřně přepadli klášter naJasné Hoře vČenstochové, pobouřená polská šlechta se od nich začala odvracet. Poláci zvolili taktikuguerrilové války, přepadali Švédy v malých oddílech a skrývali se v lesích. Do čela povstalců se postavil zkušený válečník Stefan Czarniecki. Během bojů se Jan Kazimír vrátil na polské území a osobně velel bojům. Během dvou let se podařilo Švédy z Polska vytlačit a válku přesunout na území Dánska, ale při uzavřeníOlivského míru roku1660 byl Jan Kazimír nucen vzdát se titulukráleŠvédska a odstoupit ŠvédůmLivonsko.
Roku 1664 se král dostal do sporu s korunním hejtmanem Jerzym Lubomirským, který se pokusil Jana Kazimíra sesadit a organizoval za jeho života novou královskou volbu. Král nechal Lubomirského zatknout jako zrádce a vypověděl ho ze země. Lubomirsky se uchýlil doVratislavi, odkud si začal hledat spojence mezi polskou šlechtou pro nadcházející povstání. Povstání bylo zahájeno roku 1665, kdy Lubomirsky porazil krále u Čenstochové a následujícího roku znovu u Mątwy. Jan Kazimír byl přinucen šlechtě potvrdit nová privilegia, což znamenalo další oslabení královské moci. Následujícího roku 1667 ukončilAndrušovským mírem válku sMoskevským státem a vzdal se nároků naSmolensk. Zanedlouho poté zahořklý a vnitřně zlomený král abdikoval.
Vladislav IV., jeho druhá manželka Cecílie Renata a nevlastní bratr Jan Kazimír II.
30. května roku1649 se oženil svdovou po svém bratroviLudovikou Marií Gonzaga. Ta neměla s Vladislavem žádných dětí a s Janem Kazimírem měli dvě děti, obě však zemřely v kojeneckém věku.
Při odjezdu z Polska protiprávně sebral částkorunního pokladu, mj.relikviář svatého stromu, který se používal při korunovaci polských králů počínajeVladislavem II. Jagellonským (relikvie se nachází v pokladu pařížskékatedrály Notre-Dame). Poklady vyvezené posledním Vasou z Polska se nikdy nevrátily zpět, před smrtí je král odkázal své švagrovéAnně Gonzaga (sestře své manželky, polské královnyMariie Gonzaga), ta je následně roku1684 odkázala zmíněnému benediktinskému opatství v Saint-Germain-des-Prés na předměstí Paříže.
Jan II. Kazimír Vasa vedl zde značně světský způsob života, stav se v té době otcem nemanželské dcery Kateřiny (její osud po otcově smrti není znám).[zdroj?]
Zemřel čtyři roky po abdikaci, 16. prosince roku 1672. Pravděpodobnou příčinou smrti byla atakamozkové mrtvice, jež ho stihla poté, co se dověděl o páduKamence Podolského doosmanského područí.31. ledna roku1676 byl pochován vewawelské katedrále vKrakově, jeho srdce je však uloženo uvnitř kostela v Saint-Germain-des-Prés v Paříži.
Jan Kazimír byl, po svém bratrovi, hlavou genealogické linie svatéBrigity Švédské, protože byl přímým potomkem její sestry. Po jeho smrti byla tato pozice nabídnuta jeho sestřenici z druhého kolene,Kristýně I. Švédské, která v té době již abdikovala.
* princ adopcí nebo volbou, ** také norský princ, *** ztratil titul kvůli nerovnému sňatku, # také princ polský a litevský, ~ princ švédský rodem i sňatkem, *** švédský princ pouze sňatkem