Interferony (IFN) jsou skupinoucytokinů, konkrétně patří mezi cytokiny druhé třídy spolu s interleukinem-10, interleukinem-19, interleukinem-20 a dalšími cytokiny. Hrají důležitou roli v regulacích imunitního systému,buněčné proliferace adiferenciace, čiangiogeneze. Jedná se oglykoproteiny produkované především buňkami imunitního systému, ale i jinými buněčnými typy jako jsou napříkladfibroblasty. Jejich syntéza je vyvolánapatogenními,nádorovými či mitogenními podněty.Existují tři skupiny interferonů, přičemž všechny interferony se do určité míry podílejí na antivirové odpovědi imunitního systému a svým působením na buňky v nich vyvolávají antivirový stav. Vzájemně se ale liší proteinovou sekvencí i receptorem.
Jako první byly objeveny interferony prvního typu a to v roce1957 jako biomolekuly se silnou antivirovou aktivitou[1].
U lidí je 18 různých interferonů I. prvního typu. Největší podkupinu tvoříIFN-α, který má celkem 13 podtypů – IFN-α1, IFN-α2, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α6, IFN-α7, IFN-α8, IFN-α10, IFN-α13, IFN-α14, IFN-α16, IFN-α17 a IFN-α21. Dále jsou u lidí IFN-β, IFN-ε, IFN-κ a IFN-ω. Geny, které je kódují jsou v lidském genomu na 9. chromosomu. Všichni členové jsoumonomery a mají silné antivirové schopnosti zahrnující inhibicivirové replikace, stimulaci aktivityNK buněk, zvýšení povrchové expreseMHC I molekul a tím i prezentace antigenů cytotoxickým T buňkám (CD8+ T buňky).[2][3][4] Jejich produkce je primárně vyvolaná virovou infekcí, ale může být stimulovaná také infekcí bakteriální, zánětlivými reakcemi, UV zářením apod.[5]IFN-α aIFN-β jsou důležitými regulátoryTH2 aTH17 odpovědí, což může hrát důležitou roli při léčběatopií aautoimunitních reakcí.[6]
Rodina interferonu α (IFN-α)
Jedná se o skupinu 13 glykoproteinů syntetizovanýchleukocyty po antigenní stimulaci. Jsou kódovány bezintronovýmigeny ležícími na lidskémchromozomu 9 a myšímchromozomu 4. Členové této rodiny mají důležitou roli v inhibici virové replikace, mají antiproliferativní schopnosti a mohou vyvolávathorečku. StimulujíNK buňky a indukují expresiMHC I molekul. Jsou většinou druhově specifické.Receptor proIFN-α (aIFN-β) je složen ze dvou podjednotek, IFNAR1 a IFNAR2.
Interferon β (IFN-β)
Tentoglykoprotein je produkovanýfibroblasty v přímé odpovědi na virovou infekci. Jeho aminokyselinová sekvence a struktura je velmi podobnáIFN-α, sdílejí stejnýreceptor a indukují v podstatě stejnésignály.Gen, který jej kóduje, se nalézá stejně jakogeny proINF-α na lidskémchromozomu 9 a myšímchromozomu 4. Stejně jakoIFN-α má antivirové vlastnosti a vyznačuje se schopností navodit v buňkách virovou rezistenci.[2][3]
Skupina interferonů typu II je tvořena pouze jedním členem, a toIFN-γ. V lidském genomu je kódován na 12. chromozomu. Jedná se ohomodimerní glykoprotein, jehož produkce cytotoxickým T buňkami,TH1 buňkami neboNK buňkami je spíše než virovými stimuly indukována rozpoznáním infikované nebo atypické buňky. Jeho sekrece z buněk je výrazně zvýšená v přítomnostiIL-12 aIL-18, produkovanými aktivovanými antigen-prezentujícími buňkami (APC). Stejně jakointerferony typu I má antiproliferativní a antivirové účinky, ale na rozdíl od předchozí skupiny je schopen nejen stimulovat expresiMHC I molekul, ale u řady buněk stimuluje i expresimolekul MHC II a tím zvyšovat prezentaci antigenů pomocným T buňkám (CD4+ T buňky). Aktivuje mononukleárnífagocyty a zvyšuje jejich schopnost ničit intracelulární mikroorganismy anádorové buňky, stimulujeNK buňky,neutrofily a vaskulární endoteliální buňky.[2][3][4][7] HladinaINF-γ je snížená přichronické lymfocytární leukémii,lymfomu a IgA deficienci, také u lidí infikovanýchzarděnkami,EBV acytomegalovirem. Je kódovanýgenem na lidskémchromozomu 12 a na myšímchromozomu 10.ReceptorINF-γ jeheterotetramer skládající se zhomodimerních podjednotek IFNGR1, která je důležitá pro vazbuINF-γ, a IFNGR2, jež zprostředkovává signalizaci. IFNGR byl identifikován na všech buňkách kroměerytrocytů. Dokonce ikrevní destičky jej nesou na svém povrchu.
Zahrnují rodinuIFN-λ (také IL-28/29), která má podobné antivirové vlastnosti jakointerferony typu I. Byla identifikována na přelomu 2002/2003. V závislosti na jejich struktuře,receptorech a biologické aktivitě se dělí na tři typy:IL-29,IL-28A aIL-28B. Všechny typy mají vliv jak na vrozenou, tak na adaptivní odpověď, a jsou produkoványleukocyty společně sinterferony typu I v přímé reakci na virovou infekci.[8][9]
Jejich imunomodulační funkce ještě nebyly jasně definovány, nicméně jsou důležitýmimediátory antivirové odpovědi ve tkáníchsliznic aepitelů a hrají významnou roli v ochraněepitelugastrointestinálního traktu. Jsou aktivní v plicnímepitelu a hrají významnou roli v odpovědích na respirační virové infekce.
Po vazbě na své specifickéreceptory na povrchu buněk spouští interferony kaskádu reakcí, jejichž výsledkem je stimulace exprese IFN-inducibilníchgenů, které jsou za normálních okolností umlčené nebo jsou exprimované ve velmi nízkých hladinách.Signalizační dráhy zapojené do reakcí indukovaných interferony jsou známé jakoJak/STAT dráhy.[2][4]
JAK-STAT signální dráha v cytokinové signalizaci
Interferony prvního typu se vážou natransmembránový receptor složený ze dvou podjenotek[11]. IFNα/β se naváže nejprve na podjednotku IFNαR2, ke které má větší afinitu a teprve poté dojde k vazbě i na druhou podjednotku. Podjednotky receptoru IFNAR pak asociují a přenáší signál dál. Transaktivují receptorové kinázytyrosin kinázTyk 2 aJak 1. Ty fosforylují a tím aktivují transkripční faktorySTAT1 aSTAT2 (z anglického signal transducer and activator of transcription). Aktivované proteiny poté dimerizují a translokují dojádra za současného navázání DNA vázajícího proteinup48 (také znám jakoIRF 9,Interferon regulatory factor 9) a vznikáheterotrimerní komplexISGF3 (Interferon stimulated gene factor 3). Komplex se váže na regulační sekvenciISRE (Interferon-sensitive response element), která se nachází ve většiněgenů indukovaných IFNα/β, a dochází ke spuštění expresegenových produktů. Kromě homodimerů STAT1 a heterofimerů STAT1-STAT2 mohou při signalizaci interferonů prvního typu vznikaj i další kombinace dimerů: STAT1–STAT1, STAT3–STAT3, STAT4–STAT4, STAT5–STAT5, STAT6–STAT6, STAT1–STAT3, STAT1–STAT4, STAT1–STAT5, STAT2–STAT3 a STAT5–STAT6. Dimery se také přemisťují do jádra a tam se vážou na část promotoru ISGs zvanou interferonem gama aktivovaný element a také dochází ke spuštění exprese genových produktů.
Díky svým antivirovým vlastnostem a imunomodulačním schopnostem jsou interferony využívané v klinické praxi pro léčbu některých nemocí s větší či menší úspěšností.[7]
IFN-β byl jedním z prvních léčiv schopných navodit klinické zlepšení uroztroušené sklerózy. Obchodní názevIFN-β1a používaného pro léčbu je Avonex. Stejně jakoIFN-α i léčbaIFN-β má mnohé vedlejší účinky, mezi nejčastějčí patří chřipkové symptomy, potenciálně se pak mohou vyskytnout např. poruchy nálad,alergie, křeče nebo srdeční potíže.[12]
PEGylovanýIFN-λ v současné době procházíklinickými studiemi zaměřenými na léčbuchronické hepatitidy typu C. Bylo také prokázáno, žeIFN-λ inhibujereplikaciviruhepatitidy typu B v různých typech myších hepatocytárních linií. Díky tkáňově specifické expresi jehoreceptorů se předpokládá, že by mohl mít při podání pacientům slabší vedlejší účinky vyskytující se v mnohem menší míře než je tomu např. u terapieIFN-α. Mezi další možné aplikaceIFN-λ v klinické praxi je léčba a/nebo prevence respirativních a gastrointestinálních virových onemocnění a možná iastmatu. Potenciálně by mohl být také využit pro léčbu malignit, jelikož v myšíchnádorových modelech i liniíchmelanomů akolorektálního karcinomu vykazoval protinádorovou aktivitu.[8][9]
Antivirová odpověď a rezistence virů k interferonům
Mezi dalšíenzymy uplatňující se v antivirové odpovědi patří např. také IFN-inducibilníMx proteiny, které interferují s virovou replikací,kaspázy, hrající roli v indukciapoptózy, neboADAR (dsRNA-dependentní adenosin deamináza), která vyměňuje vdsRNAadenosin zainosin a tím způsobuje její rozplétání.[2]
Nedílnou roli v antivirové odpovědi mají také antiproliferativní vlastnosti interferonů. Interferony jsou schopny inhibovat růst buněk a tím ireplikaci některýchvirů zvýšením hladiny inhibitorůcyklin-dependentní kinázy p21, která hraje významnou roli při přechodu buňky zG1 doS fáze, a důsledkem toho dochází k blokacibuněčného cyklu.
Jako další zbraň, kterou mohou interferony použít v boji proti virové nákaze je indukceapoptózy buď prostřednictvímPKR aRNázy L, nebo indukcíkaspázy 1,3,7 a8.IFN-γ je schopen také indukovat expresiFas aFasL molekul.
Řadavirů v odpovědi na IFN-indukovanou imunitní odpověď vyvinula specifické mechanismy interferující s produkcí a aktivitou interferonů. Nicméně, tato protiopatření nejsou ve většině případu schopna absolutně blokovat aktivitu interferonů a konečný výsledek reakce mezi infekcí a IFN-indukovanou odpovědí záleží na rychlosti a efektivitě, s jakou danývirus IFN-indukovanou odpověď obchází a na rychlosti vývoje a nástupu adaptivní odpovědi v těle hostitele.[2]
Jako jeden z mechanismů inhibice indukce interferonové odpovědi je u některýchvirů produkceproteinů vázajícíchdsRNA a tím inhibice dsRNA-dependentní aktivace antivirovýchenzymů, jako jsouPKR neboRNáza L, a dsRNA-dependentní aktivace apoptotických dějů v buňce. Jinéviry zase produkují inhibitorytranskripčních faktorů podílejících se nasignalizačních drahách interferonů (např.NF-κB), inhibitoryapoptózy, mohou snižovat produkci hostitelskémRNA a tím inhibovat syntézuproteinů včetně interferonů.
Další možnostívirů je inhibice interferonové signalizace. Děje se tak sekrecí virových solubilníchreceptorů pro interferony, které je vážou a blokují jejich funkce, snižováním hladinJak tyrosinových kináz, cílenímSTAT molekul k degradaci vproteasomu apod.
↑ Virus interference. I. The interferon.Proceedings of the Royal Society of London. Series B - Biological Sciences. 1957-09-12, roč. 147, čís. 927, s. 258–267.Dostupné online [cit. 2020-01-25].ISSN2053-9193.doi:10.1098/rspb.1957.0048.
↑abcdefGoodbour, S., Didcock, L., Randall, R.E. (2000): Interferons: Cell Signalling, Immuno Modulation, Antiviral Responses and Virus Countermeasures.Journal of general virology,81:2341-2364.[1]PMID10993923.
↑abcWilliams, P.E. (2003): Fundamental immunology, 5th edition. Lippincott Williams & Wilkins.ISBN0-7817-3514-9.
↑De Maeyer, E., De Maeyer-Guignard, J. (1998): Type I interferons.International Reviews of Immunology,17:53-73.PMID9914943.
↑Huber, J.P., Tartar, J.D. (2011): Regulation of effector and memory T-cell functions by type I interferon.Immunology,132: 466-74.[2]PMID2132.
↑abGoldsby, R.A., Kindt, T.J., Osborne, B.A., Kuby, J. (2002): Immunology, 5th edition. W. H. Freeman.ISBN0-7167-4947-5.
↑abcKotenko, S.V. (2011): IFN-λs.Current Opinion in Immunology,23:583-90.PMID21840693.
↑abcLasfar, A., Abushahba, W., Murugabaskar, B., Cohen-Solal, K.A. (2011): Interferon Lambda: A new sword in cancer immunotherapy.Clinical and Developmental Immunology, 2011:349575.[3]PMID22190970.
↑PESTKA, Sidney; KRAUSE, Christopher D.; WALTER, Mark R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors.Immunological Reviews. 2004-12, roč. 202, čís. 1, s. 8–32.Dostupné online [cit. 2020-01-25].ISSN0105-2896.doi:10.1111/j.0105-2896.2004.00204.x.
↑PLATANIAS, Leonidas C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling.Nature Reviews Immunology. 2005-05, roč. 5, čís. 5, s. 375–386.Dostupné online [cit. 2020-01-25].ISSN1474-1733.doi:10.1038/nri1604.
