Klub založil v roce 1925David Arellano s několika spoluhráči z klubuCD Magallanes, odkud odešli kvůli sporům s vedením, které nechtělo přejít mezi profesionály. Nový klub pojmenovali podle vůdceMapučů, kterým bylColocolo. Hned v prvním roce vyhráli regionální soutěž Liga Central de Football, což se jim podařilo i v letech 1928 až 1930. Mezi těmito úspěchy však došlo k tragédii, když 2. května 1927 v zápase protiRealu Valladolid v rámci evropského turné, byl zraněn kapitán a zakladatel David Arellano, který druhý den na následky úrazu zemřel.
Na začátku třicátých let se přední chilské kluby dohodly na vytvoření profesionální ligy. Její první ročník se hrál v roce 1933 a vítězem se CD Magallanes. Colo-Colo vyhráli svůj první titul v roce 1937.
Colo-Colo se dvakrát probojoval do finálePoháru osvoboditelů. V roce 1973 nestačil naCA Independiente, když i třetí finálový zápas skončil zápas remízou a rozhodovalo prodloužení, ve kterém byl šťastnější argentinský celek. V roce 1991 se hráči Colo-Colo radovali ze zisku trofeje, když ve finále poraziliparaguayskýClub Olimpia 0:0 a 3:0.
