CD40 (Cluster ofDifferntiation 40,Diferenciační skupina 40) jereceptor nacházející se naantigen prezentujících buňkách imunitního systému. Je toprotein ze superrodinyTNF receptorů[1]. Jeho funkce spočívá v kostimulaci antigen prezentujících buněk a jeho aktivací se spouští řada dějů. Tento receptor se aktivuje navázánímligandu známého jakoCD40L (CD145), nacházejícího se především napomocných T lymfocytech typuCD4+, ale i jinýchbílých krvinkách atkáňových buňkách[2].
Lidský CD40 je složen z 277aminokyselin. Obsahuje 1alfa helix a 19beta-skládaných listů. Jeho molekulární hmotnost se pohybuje kolem 30,6 kDa.[3]
Vyskytuje se na povrchu cytoplazmatické membrány. Navázání ligandu způsobuje jeho oligomerizaci v obvykle homotrimerní komplex spojenýdisulfidickými můstky, na které v intracelulárním prostoru následně rekrutuje TRAF adaptorové proteiny.[4][5][6] CD40 Obsahuje N-terminální extracelulární doménu zodpovědnou za vazbu k ligandům, 1 transmembránovou doménu a C-terminální intracelulární doménu, která interaguje s TRAF. Sekvence obsahuje části homologní k ostatním členům TNF-receptorové superrodiny, a plní podobné funkce vsignální transdukci.[7][8]
CD40 je exprimován na povrch buňěk. Jeho exprese není příliš tkáňově specifická, ale liší se v míře. V nejvyšším množství se nachází naB-lymfocytech,NK-buňkách,dendritických buňkách,monocytech amakrofázích. Mimo bílé krvinky jej nalezneme v buňkáchmízních uzlin,brzlíku,slezině aj. a mimo imunitní systém jej nalezneme také vnadledvinách,plicích,placentě a v některýchneuronech atd.[9][10]
Samotný CD40 protein nemáenzymatickou aktivitu, tedy nedokáže sám transdukovat signál o navázání ligandu. Tento signál je sprostředkovánadaptorovými proteiny TRAF, které dále regulujítranskripci.[11] Přímo s CD40 interagují TRAF1, TRAF2, TRAF3 a TRAF6, zatímto TRAF5 interaguje prostřednictvím hetero-oligomeru s TRAF3. TRAF6 je mezi ostatními nejsilnějším aktivátoremNF-κB, což jetranskripční faktor regulující prozánělivou odpověď, a také p53MAP kinázy, která se účastní kontrolybuněčné proliferace.[6]
Aktivace CD40 způsobuje dálefosforylaci 85 kDa podjednotkyPI3 kinázy, která se podílí na signální dráze stimulující buněčnou proliferaci a růst.[4]
B-lymfocyty prezentují antigeny pomocným T lymfocytům, které nesou molekulu CD40L. Při rozpoznání daného antigenu T-buňkou dojde k navázání CD40L na CD40 receptor na B-lymfocytu a tím se aktivuje. Samotná aktivace CD40 stimuluje B-buňku k proliferaci a vznikugerminálního centra. V kombinaci se specifickýmicytokiny navíc stimuluje B-buňku k produkci určitéhoizotypuprotilátek díky umožnění procesu změny typu protilátek, např.IL-4 stimuluje B-buňky k produkciIgE. Pokračující stimulace B-buněk v germinálních centrech indukuje vznik paměťových B-buněk.[12]
Aktivace CD40 monocytu nebo makrofága vede k produkci prozánětlivých cytokinů, jako jsouIL-1, IL-6,IL-1β,IL-12,TNF-α, a také chemokinů,IL-8, CCL2, CCL3, CCL4 a CCL5. Mimoto se v důsledku zvedá exprese proteinůHLA II. typu a kostimulačních proteinů CD80, CD86 a samotného CD40. Také dochází k prozánětlivým reakcím, jako je produkcematrix metaloproteináz aoxidu dusnatého. Tímto způsobem sefenotyp monocytů a makrofágů mění v prozánětlivý a podporující antigenní prezentaci.[13]
Epiteliální buňky brzlíku po aktivaci CD40 v kombinaci s IL-1 produkují GM-CSF, což je cytokin stimulujícímultipotentních progenitorové buňky vkostní dřeni k produkci granulocytů a monocytů.[4]
Protein CD40 je kódován stejnojmennýmgenem CD40 (také znám jako TNFRSF5 - TNF receptor superfamily 5), jehožlokus se nachází na dlouhém rameni 20.chromozomu.[1]
Mutace tohoto genu způsobujíimunodeficientní Hyper-Igm syndrom typu 3 způsobující zvýšenou citlivost vůčioportunním ipatogennímmikroorganismům, např.Pneumocystis jirovecii. Bez aktivace CD40 není B-buňka schopna změnit izotyp protilátek, které produkuje, a může tak produkovat pouze izotypIgM. Dědičnost tohoto syndromu je autozomálně recesivní.[14]
Alternativním sestřihem vznikají 3 varianty CD40, z nichž u jedné, CD40 2. typu, chybí transmembránová doména a je sekretována.[15]