Benzodiazepiny (vliteratuře se často uvádí zkratkaBDZ neboBZD) jsoupsychoaktivní látky (drogy), jejichžchemická struktura je založena na spojeníbenzenového adiazepinového kruhu. První benzodiazepin,chlordiazepoxid (Librium), byl náhodně objevenLeem Sternbachem v roce1955, na trh ho uvedla v roce1960 firmaRoche vyrábějící od roku1963 takédiazepam (Valium).[1]
Benzodiazepiny zesilují působeníneurotransmiteruGABA a vyvolávají taksedativní,hypnotický,anxiolytický,antikonvulzivní,myorelaxační aamnestický účinek.[2] Pro tyto vlastnosti jsou benzodiazepiny užitečné při léčběúzkosti,nespavosti,agitace,křečí,abstinenčních příznaků a jakopremedikace před lékařskými zákroky.[3] Benzodiazepiny se dělí do tří kategorií, na krátkodobě, střednědobě a dlouhodobě působící. Krátkodobě a střednědobě působící benzodiazepiny se upřednostňují při léčbě nespavosti, dlouhodobě působící při léčbě úzkosti.[4]
Obecně jsou benzodiazepiny bezpečné a účinné při krátkodobém používání, byť se mohou občas vyskytnoutkognitivní poruchy aparadoxní účinky, napříkladagrese nebobehaviorální disinhibice.[5] Dlouhodobé užívání je kontroverzní vzhledem k obavám ohledně psychologických i tělesných účinků, otáznější účinnosti, a také proto, že jsou benzodiazepiny náchylné na vyvolánítolerance,fyzické závislosti a při vysazení se dostavíabstinenční syndrom.[6][7] Kvůli nežádoucím účinkům spojeným s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů vede obecně jejich vysazení ke zlepšení tělesného a duševního zdraví.[8][9] Starší osoby jsou krátkodobými i dlouhodobými nežádoucími účinky více ohroženy.[8][10]
Existuje také kontroverze ohledně bezpečnosti benzodiazepinů vtěhotenství. Přestože nejsou významnýmiteratogeny, přetrvává nejistota, zda nemohou u malého počtu dětí způsobovatrozštěp patra a neurobehaviorální účinky.[11] Je známo, že u novorozenců způsobují abstinenční příznaky. Benzodiazepiny se lze předávkovat, potom mohou způsobit nebezpečnékóma. Jsou však mnohemméně toxické než jejich předchůdci,barbituráty, a po užití samotných benzodiazepinů dochází k smrti jen zřídka. Zkombinují-li se ovšem s jinými látkami tlumícímicentrální nervový systém, například salkoholem neboopiáty, potenciální toxicita roste.[12] Benzodiazepiny se běžně zneužívají jakodrogy a často se berou v kombinaci s jinými drogami.[13][14][15]
První benzodiazepin,chlordiazepoxid (Librium), byl syntetizován v roce1955, kdyžLeo Sternbach pracoval u firmy Hoffmann–La Roche na vývojitrankvilizérů.Farmakologické vlastnosti sloučenin připravených v počáteční fázi byly neuspokojivé a Sternbach tento projekt zastavil. O dva roky později, vdubnu1957, si jeho spolupracovník Earl Reeder přijarním úklidulaboratoře všiml „krásněkrystalické“ sloučeniny zbylé po ukončeném projektu. Tato sloučenina, později nazvaná chlordiazepoxid, nebyla v roce1955 testována, protože se Sternbach zaměřil na jiné věci. V očekávání, že farmakologické výsledky budou negativní, a v naději na publikaci chemicky zaměřených nálezů, výzkumníci látku podrobili standardní baterii testů na zvířatech. Sloučenina neočekávaně vykazovala velmi silné sedativní, antikonvulzivní a myorelaxační účinky. Tato strhující klinická zjištění vedla k rychlému uvedení látky do světa v roce 1960 pod obchodní značkouLibrium.[16][17] Po chlordiazepoxidu byl firmou Hoffmann–La Roche v roce 1963 uveden na trh diazepam pod značkouValium. Po nějakou dobu byly tyto dvě látky komerčně nejúspěšnějšími léčivy. Příchod benzodiazepinů vedl k poklesu předepisováníbarbiturátů, v 70. letech 20. století benzodiazepiny ve značné míře nahradily starší léčiva pro sedativní a hypnotické užití.[1]
Nová skupina léčiv byla nejprve přivítána optimismem vlékařském stavu, postupně ale vyvstávaly obavy; v 80. letech se stalo prokazatelné zvláště rizikozávislosti. Benzodiazepiny mají unikátní historii v tom, že byly odpovědny za vůbec největšískupinovou žalobu proti výrobcům léčiv veVelké Británii, kdy 14 000 pacientů a 1 800 právních kanceláří žalovalo výrobce, že věděli o potenciálu pro závislost, avšak tuto informaci před lékaři úmyslně zatajili. Současně bylo pacienty žalováno 117 praktických lékařů a 50 zdravotních úřadů o náhradu škody způsobené závislostí na benzodiazepinech a abstinenčními příznaky. To vedlo k tomu, že někteří lékaři začali vyžadovat podpis souhlasu pacientů a k doporučení, aby byli všichni pacienti před začátkem léčby dostatečně varováni ohledně rizik závislosti a abstinenčních příznaků.[18] Soudní případ proti výrobcům léčiv nikdy nedospěl krozsudku; právní pomoc byla zrušena a objevila se tvrzení, žesoudní znalci z řadpsychiatrů jsou ve střetu zájmů. Spor vedl ke změnám v britském právu, kdy byly skupinové žaloby ztíženy.[19]
Přestože byla uvedenaantidepresiva sanxiolytickými účinky a současně vzrůstá povědomí o nežádoucích účincích benzodiazepinů, předepisování benzodiazepinů pro krátkodobou úlevu od úzkosti významně nepokleslo.[6] Pro léčbu nespavosti jsou nyní benzodiazepiny méně populární nežnebenzodiazepinová hypnotika, např.zolpidem,zaleplon aeszopiklon.[20] Tato hypnotika jsou sicemolekulárně odlišná, nicméně působí na benzodiazepinovýchreceptorech.[21]
Benzodiazepiny majísedativní,hypnotické,anxiolytické,antikonvulzivní,myorelaxační aamnestické účinky,[2][3] které jsou užitečné v mnoha indikacích, například přizávislosti na alkoholu,křečích,úzkosti,panické poruše,agitaci nebonespavosti. Většinou se podávají ústy, mohou se však podávat initrožilně,nitrosvalově nebokonečníkem.[22] Obecně jsou benzodiazepiny dobře přijímány organismem a jsou bezpečnými a účinnými léčivy pro krátkodobé podávání při mnoha různých stavech.[23][24] Na jejich účinky se může vyvinout tolerance a existuje také riziko vznikuzávislosti; při vysazení léčby se může objevitabstinenční syndrom. Tyto faktory, společně s dalšími možnými druhotnými účinky při dlouhodobém podávání (napříkladpsychomotorické,kognitivní nebopaměťové poruchy), omezují dlouhodobou použitelnost benzodiazepinů.[25][26] Mezi dlouhodobé účinky užívání nebo zneužívání benzodiazepinů patří tendence ke vzniku nebo zhoršení kognitivních deficitů,deprese a úzkosti.[8][10]
Díky účinnosti, dobrému přijímání a rychlému nástupuanxiolytického účinku se benzodiazepiny často používají pro léčbuúzkosti spjaté spanickou poruchou.[27] Ohledně dlouhodobého podávání při panické poruše však panuje mezi expertními společnostmi neshoda. Pohledy na věc se liší, od toho, že benzodiazepiny nejsou dlouhodobě účinné a že by měly být vyhrazeny pro případy vzdorující jiné léčbě, až po názor, že jsou dlouhodobě stejně účinné jakoselektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).[28]
PravidlaAmerické psychiatrické asociace (APA)[28] říkají, že jsou benzodiazepiny obecně dobře tolerovány a jejich použití pro počáteční léčbu panické poruchy je silně podporováno mnoha kontrolovanými zkouškami. APA tvrdí, že nejsou dostatečné důkazy pro to, aby se dal doporučit jeden ze zavedených způsobů léčby panické poruchy oproti jinému. Volba léčby mezi benzodiazepiny,SSRI,SNRI,tricyklickými antidepresivy apsychoterapií by měla být založena na historii pacienta, preferencích a individuálních charakteristikách. SSRI jsou pro mnoho pacientů s panickou poruchou pravděpodobně nejlepší volboufarmakoterapie, ovšem často se používají i benzodiazepiny a některé studie napovídají, že se stále používají častěji než SSRI. Jednou z výhod benzodiazepinů je, že zmírňují symptomy úzkosti mnohem rychleji než antidepresiva a proto mohou být preferovány u pacientů, kde je rychlé zvládnutí symptomů kritické. Tato výhoda je ovšem vyváženo možností rozvoje závislosti. APA nedoporučuje benzodiazepiny pro osoby s depresivními symptomy nebo pro ty, u kterých se v minulosti objevilo zneužívání návykových látek. Pravidla APA říkají, že farmakoterapie panické poruchy by měla obecně trvat nejméně jeden rok a že klinické zkušenosti podporují pokračující léčbu benzodiazepiny, aby nedošlo k návratu symptomů. Přestože vyvstaly velké obavy ohledně tolerance benzodiazepinů a abstinenčního syndromu, neexistují důkazy pro významné zvyšování dávek u pacientů dlouhodobě užívajících benzodiazepiny. U mnoha takových pacientů si stabilní dávky benzodiazepinů udržují svou účinnost po řadu let.[28]
Pravidla vydanábritskýmNárodním ústavem pro zdraví a klinickou kvalitu (NICE) provedla systematickou revizi pomocí odlišné metodologie a došla k odlišným závěrům. Zpochybnila přesnost studií, které nebyly kontrolovanéplacebem a na základě zjištění placebem kontrolovaných studií nedoporučují používání benzodiazepinů déle než dva až čtyři týdny, protože tolerance a fyzická závislost se vyvíjejí rychle, přičemž mezi abstinenční příznaky patří opětovný nárůst úzkosti, dostavující se po šesti a více týdnech užívání.[29][30] Nicméně jsou benzodiazepiny i nadále předepisovány pro dlouhodobou léčbu úzkostné poruchy, byť jako první volba se doporučují specifickáantidepresiva společně spsychoterapií a jako druhá volbaantikonvulzivumpregabalin.[31] NICE tvrdí, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů pro panickou poruchu sagorafobií nebo bez ní, jenon lege artis, nemá dlouhodobou účinnost a proto není doporučeno klinickými pravidly. Psychoterapie, napříkladkognitivně behaviorální terapie, je u panické poruchy doporučena jako léčba první volby; u benzodiazepinů se zjistilo, že interferují s přínosy této léčby.[29]
Benzodiazepiny se obvykle podávajíústy. Ve velmi vzácných případech však může býtlorazepam nebodiazepam podánnitrožilně pro léčbupanických záchvatů.[22]
Benzodiazepiny jsou velmi účinné při krátkodobém řešenígeneralizované úzkostné poruchy, nevykazují však účinnost z hlediska celkového dlouhodobého zlepšení stavu.[32] Podle NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) lze benzodiazepiny použít pro okamžitou léčbu, je-li potřeba. Neměly by se ovšem obvykle podávat déle než 2-4 týdny. Jedinou dlouhodobou medikací, kterou NICE doporučuje pro generalizovanou úzkostnou poruchu, jsouantidepresiva.[33]
PodobněKanadská psychiatrická asociace (CPA) doporučujealprazolam,bromazepam,lorazepam adiazepam pouze jako léčiva druhé linie, pokud selhala léčba dvěma různými antidepresivy. Byť jde o léčiva druhé linie, lze benzodiazepiny používat pro krátkodobou úlevu od úzkosti a agitace. Pravidla CPA říkají, že po 4-6 týdnech může účinek benzodiazepinů klesnout na úroveňplaceba a že benzodiazepiny jsou při tišeníruminativních útrap (klíčového symptomu generalizované úzkostné poruchy) méně účinné než antidepresiva. V některých případech však dlouhodobé podávání benzodiazepinů jako doplňku k antidepresivům může být oprávněné.[34]
Benzodiazepiny mohou být užitečné pro krátkodobou léčbunespavosti. Užívání po dobu delší než dva až čtyři týdny se nedoporučuje kvůli hrozícímu riziku závislosti. Přednostně se benzodiazepiny berou přerušovaně a v nejnižší účinné dávce. Korigují problémy spjaté se spánkem tím, že zkracují dobu strávenou vposteli před usnutím, prodlužují dobuspánku a obecně omezujíbdění.[35][36] Zhoršují však kvalitu spánku, protože se zvětšuje podíl mělkého spánku a zmenšuje podíl hlubokého. Mezi další nevýhodyhypnotik, včetně benzodiazepinů, je možný vznik tolerance jejich účinků, opětovná nespavost při vysazení léčiva, snížení spánku charakterizovaného pomalými elektrickými vlnami, vysazovací období typicky s opětovnou nespavostí a dlouhodobé období úzkosti a agitace.[37][38] Z benzodiazepinů schválených vUSA pro léčbu nespavosti se doporučují ty, které mají rychlý nástup účinku a krátkýeliminační poločas, napříkladestazolam,triazolam atemazepam.[36] Déle působící benzodiazepiny, napříkladnitrazepam adiazepam, mají reziduální účinky, které mohou přetrvávat během následujícího dne, a obecně nejsou doporučeny.[35]
Není jasné, zda jsou novánebenzodiazepinová hypnotika lepší než krátkodobě působící benzodiazepiny. Účinnost těchto dvou skupin léčiv je podobná.[35][38] Podle USAHRQ nepřímé porovnání ukazuje, ževedlejší účinky jsou u benzodiazepinů přibližně dvakrát častější než u nebenzodiazepinových léčiv.[38] To může sloužit jako důvod, proč jako první volbu pro dlouhodobou léčbu nespavosti preferovat nebenzodiazepinové přípravky.[36] OvšembritskýNICE nenašel přesvědčivé důkazy pro preferenci nebenzodiazepinů. Upozornil též na to, že jsou nebenzodiazepiny vklinických testech nevhodně porovnávány s dlouhodobě působícími benzodiazepiny. Neprováděly se žádné testy, které by porovnávaly krátkodobé nebenzodiazepiny se správně dávkovanými krátkodobými benzodiazepiny. Na základě toho NICE doporučuje volit hypnotika podle jejich ceny a pacientových preferencí.[35]
Tvrdí se, že dlouhodobé užívání hypnotik a nadměrné předepisování těchto léčiv je neospravedlnitelným rizikem, zvláště u starších osob, a že je obecně proveřejné zdraví škodlivé.[39]
Delšíepileptické záchvatykřečí jsouurgentním stavem, jenž lze obvykle účinně řešit podáním rychle účinkujících benzodiazepinů, které jsou potentnímiantikonvulzivy. Přihospitalizaci je první volbounitrožilně podanýlorazepam nebodiazepam; diazepam má rychlejší nástup, lorazepam zase působí déle. V komunitě není nitrožilní podání praktické a proto se rektálně podává diazepam nebo (nověji) bukálně (umístění léku mezi dásně a tvář)midazolam; právě midazolam je preferován, protože je jeho podání snazší a společensky přijatelnější.[40][41]
Když byly benzodiazepiny poprvé uvedeny, byly nadšeně přijaty pro léčbu všech foremepilepsie. Problémem se však při dlouhodobějším podávání stala ospalost takto léčených osob a rozvojtolerance, proto se benzodiazepiny již nepoužívají jako léčiva první volby pro dlouhodobou léčbu epilepsie.[42] Celosvětově se na specializovaných klinikách používáklobazam (který však není k dispozici vUSA), veFrancii je populárníklonazepam.[42] Ve Velké Británii se obě tato léčiva používají v druhé linii při léčbě mnoha forem epilepsie.[43] Klobazam je také velmi užitečný při krátkodobé profylaxi proti křečím a přimenstruační epilepsii.[42] Při vysazování benzodiazepinů po dlouhodobé léčbě epilepsie je třeba zvláštní opatrnosti, protože hrozí riziko návratu křečových záchvatů. Proto se dávka snižuje pomalu, po dobu až šesti měsíců nebo i déle.[41]
Nejčastěji používaným benzodiazepinem proalkoholovou detoxikaci jechlordiazepoxid,[44] jako alternativu lze však použít také diazepam. Obě látky se používají u osob, které jsou odhodlány přestat s pitím alkoholu; předepisují se na krátké období, aby se minimalizovalo riziko rozvoje tolerance a závislosti na benzodiazepiny.[22] Benzodiazepiny s delšímbiologickým poločasem činí detoxikaci snesitelnější a nebezpečné účinky vysazení alkoholu se vyskytují méně často. Na druhou stranu, krátkodobě působící benzodiazepiny mohou způsobovat prudké křeče a nejsou proto doporučeny pro ambulantní léčbu. U pacientů s rizikem akumulace léčiv se používajíoxazepam alorazepam, zvláště se to týká starších osob a pacientů scirhózou. Tyto benzodiazepiny se totiž metabolizují jinak než ostatní látky z této skupiny -konjugací sglukuronidem.[45][46]
Benzodiazepiny jsou přednostně voleny přisyndromu odvykání alkoholu, zvláště pro prevenci a léčbu nebezpečných komplikací v podobě křečí nebo u pacientů s těžkýmdeliriem.[47] Jediným benzodiazepinem s předvídatelným vstřebáváním zesvalů jelorazepam. Navíc je nejúčinnější při prevenci a léčbě akutních křečových záchvatů.[48]
Občas se benzodiazepiny používají pro léčbu akutníúzkosti, protože u většiny osob přinášejí rychlou a výraznou úlevu od jejích symptomů.[29] Nedoporučuje se však jejich podávání déle než 2 až 4 týdny vzhledem k riziku vzniku tolerance azávislosti a k dlouhodobé neúčinnosti. V porovnání s jinými farmaky dochází u benzodiazepinů dvakrát častěji krelapsu po vysazení léčby. K dlouhodobé léčběgeneralizované úzkostné poruchy se doporučuje léčba jinými psychofarmaky apsychoterapie.Antidepresiva mají vyšší míru remise a obecně jsou bezpečnější a účinnější z krátkodobého i dlouhodobého pohledu.[29]
Benzodiazepiny se často předepisují při široké škále stavů:
Nejčastějšívedlejší účinky benzodiazepinů jsou spjaty s jejichsedativním amyorelaxačním účinkem. Patří mezi něospalost,závratě a snížená pozornost a soustředění. Poruchy pohybové koordinace mohou vést k pádům aúrazům, zvlášť u starších osob.[66][67][68] Narušeny jsou i řidičské schopnosti a při řízení pod vlivem benzodiazepinů je tedy vyšší rizikodopravních nehod.[69][70] K dalším vedlejším účinkům patří sníženílibida aproblémy s erekcí. Může se vyvinoutdeprese aztráta sebekontroly. Přinitrožilním podání může dojít kpoklesu krevního tlaku a k útlumudýchání.[66][67] Méně často se vyskytujenauzea a změnychuti, rozostřené vidění, schvácenost,euforie,depersonalizace anoční můry. Byly popsány i případytoxicity projátra, nicméně jsou velmi řídké.[22]
Někdy se při podávání benzodiazepinů mohou objevitparadoxní reakce, napříkladkřeče uepileptiků,[71] agrese, impulzivita, podrážděnost nebosebevražedné chování. Tyto reakce se vysvětlovaly jako důsledkydisinhibice, tedy ztráty kontroly nad společensky nepřijatelným chováním. Paradoxní reakce jsou v obecné populaci vzácné, s výskytem pod 1 % a v míře srovnatelné splacebem.[5][72] Častější jsou ovšem při rekreačním užívání benzodiazepinů, u osob shraniční poruchou osobnosti, u dětí a u pacientů s režimem vysokých dávek benzodiazepinů.[73][74] U těchto skupin jsou zřejmě nejvýznamnějším rizikovým faktorem impulzivní poruchy; významná rizika jsou také při poruchách učení a při neurologických poruchách. Většina zpráv o disinhibici uvádí vysoké dávky vysoce potentních benzodiazepinů.[72] Paradoxní reakce se mohou objevovat častěji také při dlouhodobém užívání benzodiazepinů.[75]
Krátkodobé užívání benzodiazepinů může nežádoucím způsobem ovlivňovat řadu oblastívnímání, zejména tak, že interferuje s tvorbou a konsolidací novýchvzpomínek; může vyvolat i úplnouanterográdní amnezii.[66] Ohledně účinků dlouhodobého podávání však mají vědci rozdílné názory. Jeden z pohledů na tuto věc říká, že krátkodobé účinky pokračují i dlouhodobě a mohou se i zhoršovat. Jiný pohled však tvrdí, že kognitivní deficity se při dlouhodobém užívání benzodiazepinů objevují jen krátce po podání dávky, nebo že jsou příčinou takových deficitůúzkostné poruchy.
Přestože chybí definitivní studie, první z pohledů má podporu vmetaanalýze 13 malých studií z roku2004.[76][77] Tato metaanalýza zjistila, že dlouhodobé podávání benzodiazepinů bylo spojeno se středními až silnými nežádoucími účinky ve všech oblastech vnímání, přičemž nejčastěji zjištěna byla poruchačasoprostorové paměti. Zjišťováno bylo sníženíIQ, poruchy viziomotorické koordinace, zpracování informací, verbální učení a soustředění. Autoři metaanalýzy[76] a pozdější recenzent[77] poznamenali, že aplikovatelnost této metaanalýzy je omezená, protože zkoumané osoby pocházely především z pacientů s odvykacími příznaky, nebylo definováno koexistující užívánídrog aalkoholu aniduševní poruchy, navíc několik z daných studií provádělo zkoumání během doby odvykání.
Mezi dlouhodobé nežádoucí účinky benzodiazepinů patří obecnádeteriorace tělesného i duševního zdraví, která má tendenci v čase sílit. Ne každý pacient se však s takovými účinky setká. Dalšími dlouhodobými účinky mohou býtkognitivní poruchy neboafektivní abehaviorální poruchy. Mohou se objevovat pocity zmatenosti, obtížnost konstruktivního myšlení, ztrátasexuální apetence,agorafobie asociální fobie,úzkost adeprese, ztráta zájmu o zábavu a koníčky nebo neschopnost zaznamenat či vyjádřit své pocity.[9][78] Objevuje se také změněné vnímání sebe sama, okolního prostředí a vztahů.[77]
Hlavním problémem chronického užívání benzodiazepinů je vývojtolerance azávislosti. Tolerance se projevuje jako snížená farmakologická účinnost a nasedativní,hypnotický,antikonvulzivní amyorelaxační účinky se vyvíjí poměrně rychle. Tolerance naanxiolytické účinky pomaleji, ale je jen málo důkazů o přetrvávající účinnosti po čtyřech až šesti měsících nepřetržitého užívání.[8] Přesto takové důkazy jsou,[79] a jsou protidůkazem postoje z literatury, že se tolerance často vyskytuje[23][29] a že seúzkost může při dlouhodobém podávání benzodiazepinů dokonce zhoršovat.[8]
Podle některých důkazů tolerance naamnestické účinky obecně nevzniká.[80] Ani tato oblast však není dostatečně objasněna.[81] Některé důkazy ukazují na vývoj částečné tolerance a na to, že „poruchy paměti jsou omezeny na úzké okno 90 minut po každé dávce“.[82]
Přerušení užívání benzodiazepinů nebo náhlé snížení dávky, i po relativně krátké době léčby (3-4 týdny), může vyústit ve dvě skupiny symptomů: „rebound fenomenu“ aabstinenčnímu syndromu. Rebound znamená návrat příznaků poruchy, pro kterou byl pacient léčen, ovšem v horší podobě než původně. Abstinenční příznaky jsou nové symptomy pramenící přímo z vysazení benzodiazepinů; jsou hlavním znakemfyzické závislosti.[82]
Mezi nejčastější abstinenční symptomy benzodiazepinů patřínespavost,žaludeční problémy,tremory,agitace, ustrašenost a svalovéspasmy.[82] Méně často se vyskytuje podrážděnost,pocení,depersonalizace,derealizace, přecitlivělost na podněty,deprese,sebevražedné chování,psychóza,křeče adelirium tremens.[83] Vážné příznaky se většinou objevují při prudkém nebo příliš rychlém vysazení benzodiazepinů. Takové vysazení může být nebezpečné, dávky je doporučeno snižovat pomalu.[7]
Abstinenční příznaky se mohou vyskytovat i při postupném snižování dávky, jsou ale obvykle méně závažné a mohou přetrvávat jako součást protrahovaného abstinenčního syndromu i měsíce po vysazení benzodiazepinů.[84] Asi 10 % pacientů zaznamenává prodloužený abstinenční syndrom trvající řadu měsíců, někdy i rok nebo ještě déle. Příznaky jsou podobné jako ty, které se vyskytovaly hned po vysazení, ale obvykle majísubakutní podobu. Postupem času se zmenšují, až nakonec zcela zmizí.[85]
Pacienti a lékaři často nahlížejí na benzodiazepiny jako na látky způsobující těžké a traumatizující abstinenční příznaky. To je však ze značné části proto, že bývá proces jejich vysazování špatně řízen. Příliš rychlé vysazení zvyšuje závažnost abstinenčního syndromu i pravděpodobnost neúspěchu jeho zvládnutí. Nejlepším způsobem efektivního boje proti abstinenčnímu syndromu je pomalé a postupné snižování dávek, přizpůsobené konkrétnímu pacientovi, a ve vhodných případech taképsychologická podpora. Názor na čas potřebný k úplnému vysazení benzodiazepinů se pohybuje od čtyř týdnů až do několika let. Byla navržena cílová doba pod šest měsíců,[7] ovšem některé faktory (typ a dávka léčiva, důvod nasazení, životní styl, osobnost, míra stresů, míra dostupné podpory atd.) ji mohou prodloužit na rok či více.[8][22] Vysazování benzodiazepinů se nejlépe zvládá převodem fyzicky závislého pacienta na ekvivalentní dávkudiazepamu, který má ze všech benzodiazepinů nejdelšíbiologický poločas, jemetabolizován na dlouhodobě působící aktivnímetabolity a je k dispozici vtabletách s nízkými dávkami, které lze ještě dále čtvrtit.[86] Pro ještě jemnější dávkování lze využít i kapalnou formu tohoto léčiva, která je rovněž dostupná.[7] Alternativou je použitíchlordiazepoxidu, který má také dlouhý poločas a dlouhodobé aktivní metabolity.[86][87] Snižování dávky lze realizovat periodickým zmenšováním velikosti tablet.
Nebenzodiazepinová hypnotika jsou při odvykání benzodiazepinům kontraindikována; projevuje se u nich totižkřížová tolerance s benzodiazepiny a mohou vyvolat závislost.[8] Křížová tolerance je také ualkoholu, který je navíctoxičtější a proto je třeba se vyvarovat toho, aby jedna závislost (na benzodiazepinech) byla nahrazena novou (na alkoholu). Pokud to jde, je nejlepší se obejít také bezfluorchinolonových antibiotik - vytlačují benzodiazepiny z jejich vazebných míst a snižují aktivituGABA, proto mohou zhoršit abstinenční příznaky.[86] Nejsou doporučena aniantipsychotika (obecně při stavech odvykání jakýchkoli látech tlumícíchCNS), zejménaklozapin,olazapin nebo nízkopotentnífenothiaziny, napříkladchlorpromazin. Snižují práh pro vznikkřečí a opět tak mohou zhoršit abstinenční příznaky. Při nutnosti je používat je na místě extrémní opatrnost.[88]
Vysazení dlouhodobě podávaných benzodiazepinů je pro většinu osob přínosné.[75] Obecně zlepšuje tělesné i duševní zdraví, zvláště u starších lidí. Některé osoby sice uvádějí, že je trvalé podávání pro ně lepší, to ale může být tím, že jsou potlačeny abstinenční příznaky, které by se při vysazování dostavily.[8][9]
Přestože jsou benzodiazepiny z hlediskapředávkování mnohem bezpečnější než jejich předchůdci,barbituráty, mohou i ony způsobovat problémy.[12] Jsou-li užity samostatně, při předávkování jen vzácně působí vážné komplikace;[89] statistiky zAnglie ukazují, že benzodiazepiny byly zodpovědné za 3,8 % všech úmrtí způsobenýchotravou jedním samostatným léčivem.[13] Pokud se ale zkombinují salkoholem,opiáty nebotricyklickými antidepresivy, jejichtoxicita výrazně stoupá.[14][90][91] Starší osoby jsou na vedlejší účinky benzodiazepinů citlivější, otrava může nastat i při jejich dlouhodobém podávání.[92] Různé benzodiazepiny se v toxicitě liší; jako nejtoxičtější při předávkování a při kombinaci s jinými látkami se ukazujetemazepam.[93][94] Mezi příznaky předávkování benzodiazepiny patříospalost,nesrozumitelná řeč,nystagmus,hypotenze,ataxie,kóma,respirační útlum ažkardiopulmonární zástava.[91]
Proti otravě benzodiazepiny existuje antidotum:flumazenil. Jeho rutinní použití ale není doporučeno vzhledem k velkému rizikuresedace (opětovný útlum) akřečí.[95] Ve dvojitě slepém,placebo-kontrolovaném testu na 326 pacientech se u čtyř osob objevily závažné vedlejší účinky, u 61 % pacientů byla zaznamenána resedace.[96] Existuje také řadakontraindikací - například u pacientů po dlouhodobém užívání benzodiazepinů, při užívání látek zvyšující pohotovost ke křečím nebo sklony karytmii a u osob s abnormálním stavem vitálních funkcí.[97] Podle jedné studie je vhodnými kandidáty pro léčbu flumazenilem pouze 10 % pacientů předávkovaných benzodiazepiny.[98]
Vzhledem kmyorelaxačnímu účinku mohou benzodiazepiny způsobovat u vnímavých osob útlumdýchání. Proto jsou kontraindikovány u pacientů smyasthenií gravis,spánkovou apnoí,bronchitidou aCOPD.[66][99] Opatrnosti je třeba při užívání benzodiazepinů připoruchách osobnosti amentální retardaci; často se totiž objevujíparadoxní reakce.[66][99] Přidepresi mohou benzodiazepiny podporovatsebevražedné tendence[100] a mohou být pak použity k předávkování za sebevražednými účely.[99] Osoby s anamnézouzávislosti na alkoholu,opioidech nebobarbiturátech by se měly benzodiazepinům vyhnout, protože jejich kombinace s uvedenými látkami může vést k životu nebezpečné interakci.[101]
VUSA řadí úřadFDA benzodiazepiny do kategorie D nebo X, protože se ukázalo, že mohou ohrozit lidský plod vděloze.[102]
Expozice benzodiazepinům vtěhotenství je spojována se slabě zvýšeným (0,06 až 0,07 %) rizikemrozštěpu patra u novorozenců; takový závěr je však kontroverzní, protože některé studie žádnou takovou spojitost neprokázaly. Užívání benzodiazepinů krátce předporodem může vést k hypotonickému syndromu (tzv. „floppy baby“ -hypotonie,hypotermie,letargie, obtíže s dýcháním a výživou).[11][103] Případy novorozeneckéhoabstinenčního syndromu byly popsány u dětí, které byly v děloze chronicky vystaveny benzodiazepinům. Tento syndrom lze obtížně rozpoznat, protože začíná až několik dní po porodu; například uchlordiazepoxidu je to až 21 dnů. Objevuje se při němtremor,hypertonie,hyperreflexie,hyperaktivita azvracení, syndrom může přetrvat i 3 až 6 měsíců.[11][104] Snižování dávky během těhotenství může snížit závažnost syndromu. Pokud už je třeba podávat v těhotenství benzodiazepiny, doporučují se spíše takové, které mají lepší a delší bezpečnostní historii, napříkladdiazepam nebo chlordiazepoxid, než potenciálně škodlivější látky, např.alprazolam čitriazolam. Používání co nejnižší účinné dávky po co nejkratší dobu minimalizuje rizika pro dítě.[105]
Přínosy benzodiazepinů jsou nejnižší a rizika naopak nejvyšší ustarších osob.[106][107] Ve vyšším věku roste rizikozávislosti a zvyšuje se náchylnost k vedlejším účinkům, například problémům spaměti, útlumem přes den, narušená koordinace pohybu a zvýšené nebezpečí pádů adopravních nehod.[108] Dlouhodobé účinky benzodiazepinů a závislost na nich může připomínatdemenci,depresi neboúzkostné syndromy; postupně se navíc mohou zhoršovat. Kognitivní nežádoucí účinky si lze splést s projevy stáří. Výhodou vysazení benzodiazepinů je zlepšené vnímání, pozornost a mobilita, snížené rizikoinkontinence, pádů a tedy izlomenin. Postupné snižování dávek benzodiazepinů je u starších osob stejně úspěšné jako u mladších. Starším osobám by se měly benzodiazepiny předepisovat s opatrností a jen krátkodobě, s nízkými dávkami.[109][110] Preferovány jsou krátko- až střednědobě působící léčiva, napříkladoxazepam nebotemazepam. Vysoce potentní benzodiazepiny (např. alprazolam nebo triazolam), stejně jako benzodiazepiny dlouhodobě působící doporučeny nejsou, protože vyvolávají silnější nežádoucí účinky. Jako alternativy se používajínebenzodiazepinová hypnotika, napříkladzaleplon nebozolpidem, případně nízké dávkysedativníchantidepresiv.[110][111]
Dlouhodobé podávání benzodiazepinů se spojováno se zvýšeným rizikem kognitivních poruch, nicméně jeho vztah s demencí zůstává nevyřešen.[112] Stejně tak není zatím jasná ani souvislost mezi dřívějším užíváním benzodiazepinů a zhoršením kognitivních funkcí.[113]
Benzodiazepiny se někdy předepisují na potlačování behaviorálních symptomů demence. Ovšem podobně jako uantidepresiv, jsou jen malé důkazy o jejich účinnosti, přestožeantipsychotika určité přínosy vykazují.[114][115] Negativní účinky na kognitivní funkce, které se u starších osob často vyskytují, mohou demenci naopak zhoršit.[80]
V tomto článku byl použitpřeklad textu z článkuBenzodiazepine na anglické Wikipedii.
{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“. Archivovaná kopie.www.movementdisorders.org [online]. [cit. 2011-06-28].Dostupné v archivu pořízeném z originálu. {{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“. Archivovaná kopie.psychiatrist.com [online]. [cit. 2011-11-20].Dostupné v archivu pořízeném z originálu. {{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“. Archivovaná kopie.psychiatrist.com [online]. [cit. 2011-11-21].Dostupné v archivu pořízeném z originálu. {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“. Archivovaná kopie.psychiatrist.com [online]. [cit. 2011-11-21].Dostupné v archivu pořízeném z originálu. {{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“. Archivovaná kopie.www.whoindia.org [online]. [cit. 2011-11-26].Dostupné v archivu pořízeném z originálu. {{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“. Archivovaná kopie.ps.psychiatryonline.org [online]. [cit. 2011-12-02].Dostupné v archivu pořízeném z originálu. {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite book}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.{{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
Obrázky, zvuky či videa k tématubenzodiazepin na Wikimedia Commons