Studoval veWormsu u mohučského arcibiskupa Willigise, dalším z jeho učitelů bylJan Philagatos. Poté, co byl krátce činný ve Wormsu jako kaplan, doprovázel jako králův dvorní kaplanOtu III. na cestě doŘíma. Po smrtiJana XV. byl ve věku 24 let jmenován svým bratrancemOtou III., vnukem Oty Velikého, papežem, čímž se stal jedním z nejmladších papežů v historii. Ještě ve stejném měsíci (21. května996) stihl korunovat Otu III. na císaře.
Řehoř V. se od svých předchůdců odlišoval vzorným způsobem života. Protože se blížil konec tisíciletí, s čímž byla v té době rozšířena spousta pověr a strach před koncem světa a Božím trestem, byla v něj vkládána velká naděje.
Římská šlechta byla však nespokojená s papežem věrným císaři. Když roku997 opustilŘím, jmenovala ve spolupráci s Byzancí ŘekaJana Philagata vzdoropapežemJanem XVI. Řehoř uprchl doPavie, vrátil se998 zpět, protože císař Philagata zajal, zmrzačil, donutil jej potupně jet městem Římem na oslu a uvrhl do vězení do konce života.
Když se francouzský králRobert II. bez papežského souhlasu oženil se svou vzdálenou příbuznou, uvalil Řehoř nad celou zemí prvníinterdikt v dějinách.