Enea Silvio Piccolomini va ser un gran humanista i va escriure diverses obres enllatí com ara diverses cròniques històriques, una autobiografia i una abundant correspondència. De jove fins i tot va escriure una obra eròtica:Historia duorum amantium (Història de dos amants).
Durant el seu pontificat va intentar deixar una empremta de la seva persona i va intentar reformar l'Església però es va topar amb l'oposició dels cardenals. Com a humanista, creia que es podia reformar la ciutat seguint elscànons clàssics i va fer-ne la prova amb el seu poble natal, Corsignano, actualmentPienza.
En el seu pontificat va continuar la tasca deCalixt III intentant convocar una croada contra elsturcs que era una amenaça per la cristiandat, intentant queFrança,Borgonya,Hongria iVenècia s'unissin contra els turcs, però no van fer-li gaire cas. En la mateixa línia, volgué reunir elsordes militars en un de nou, l'Orde de Santa Maria de Betlem que fundà per lluitar contra els otomans, com un altre, l'Orde Sacre de la Companyia de Jesús (1459). Justament va ser durant un viatge a Ancona per embarcar-se a Terra Santa quan va morir.
Va continuar la lluita les doctrineshussites i en 1462 declarà elsCompacta nuls[1] i prohibí lacomunió sota les dues espècies.