La seva mare eraxef de cuina i el seu pare tenia un concessionari decotxesChevrolet. Té un germà bessó, Christopher, que treballa com aadvocat aAtlanta. El seu primer nom, vàlid per a homes i dones, va ser un homenatge del seu pare a la supermodel dels anys 50,Suzy Parker.
Va passar la seva infantesa vivint en diferents ciutats delsEstats Units i va ser educada en lareligiócatòlica.
La primera vegada que va tenir un treball en un llargmetratge, va ser aDazed And Confused (1993), deRichard Linklater. Aquell mateix any, va estar rodantFlirt, per primera vegada a les ordres del directorHal Hartley. A partir d'aquell moment, es va convertir en una de les actrius fetitxe d'aquest cineasta. Després de treballar amb ell en algun curtmetratge, va tornar a interpretar un paper protagonista aAmateur (1994), també de Hartley, en la qual compartia protagonisme amb l'actriu francesaIsabelle Huppert.
Un any més tard, s'estrenariaFlirt (1995), la cinta sobre la passió humana que el director repartiria en tres ciutats diferents del món (Nova York,Berlín iTòquio). Aquell mateix any, donaria vida a un petit paper a The Doom Generation (1995), obra del directorGregg Araki. El pintor i director de cinemaJulian Schnabel li va reservar un paper per a la seva òpera prima com a director,Basquiat (1996). Una altra cinta en què va participar va sersubUrbia (1996), en la que es va posar de nou sota les ordres deRichard Linklater.
Un dels papers en els quals més ha destacat va ser aThe House of Yes (1997), deMark Waters, en la qual donava vida a una noia pertorbada, obsessionada amb Jackie Kennedy i enamorada del seu propi germà. AClockwatchers (1997), deJill Sprecher, era una de les secretàries que viuen pendents que arribi l'hora d'acabar la jornada laboral. Al costat d'ella en el repartiment es trobavenToni Collette iLisa Kudrow.
Torna a posar-se a les mans de Hartley aHenry Fool (1997) donant vida a Fay Grim, un personatge que reprendria deu anys més tard amb el mateix director.
L'any 2000 s'incorpora al repartiment de la reeixida saga de Wes Craven,Scream 3, una sèrie coneguda per l'homenatge constant que fa a les pel·lícules de terror de la dècada dels 80.
De tornada a les ordres de Hartley, protagonitza el 2006Fay Grim, on reprèn el paper interpretat deu anys abans aHenry Fool. Entre els seus últims treballs es troba el de protagonista aBroken English (2007), deZoe R. Cassavettes, filla de l'actor i directorJohn Cassavettes i de l'actriuGena Rowlands.
Entre els treballs de doblatge que ha fet per a projectes d'animació es troben la seva participació en sèries comFuturama oEls Simpson.
Per la seva participació en títols de rellevància del cinema independent, la revista Time la va batejar com "Reina dels Indies". Un altre apel·latiu pel qual se la coneix és el de Missy. Tot i que ha estat nominada en diverses ocasions a diferents premis en diferents convocatòries, especialment pels seus treballs per atelevisió, l'únic premi rebut ha estat un reconeixement especial pel seu protagonisme aThe house of Yes.
Entre altres papers per als quals se l'ha tingut en compte es troba el de Rachel en la sèrie de televisió d'èxit internacionalFriends. També se la va tenir en compte pel paper de Kimmy aLa boda del meu millor amic (1997), de P.J. Hogan.
A part dels seus treballs en cinema, Posey també treballa regularment en diferents projectes teatrals. També toca la mandolina (com va fer en algun tema de The Dandy Warhols) i canta. Un dels seus hobbies és laceràmica. També actua com aeditora per a la revista literària Open City. Entre les seves relacions emocionals se li coneix una de llarga amb el cantant i compositorRyan Adams. Entre els seus grups favorits es trobenBelle & Sebastian iSigur Rós.
Ha comentat que "la gent pensa que com se'm coneix com la Reina dels Indies només he d'esperar asseguda a triar la pel·lícula que em vingui de gust fer. El que és cert és que hi ha hagut un munt de treballs que he volgut fer i que no m'han cridat per fer-los".