Convertit en rei d'Espanya, Carles I agrairia els serveis prestats pel seu fidel mentor impulsant el seu ascens en la carrera eclesiàstica, primer com abisbe de Tortosa, més tard com a inquisidor general de laCorona d'Aragó i després de la deCastella, i per fi com a membre delCol·Legi Cardenalici, mentre ell mateix el distingia confiant-li la regència d'Espanya quan va haver d'absentar-se del país el1520 per raó de la seva designació com a cap delSacre Imperi Romanogermànic.
No va ser una tasca fàcil la que se li va demanar fer, a Adrià, que va haver d'enfrontar-se als gravíssims incidents ocasionats per les revoltes de lesComunitats castellanes i lesGermanies llevantines. No és d'estranyar que, un cop elegitpapa el9 de gener de 1522, no pogués desplaçar-se aRoma per a prendre possessió de la cadira apostòlica fins al31 d'agost.
Lluny de l'avidesa, les maniobres i la llarga espera d'anteriors aspirants al tron deSant Pere en el seu afany per aconseguir-lo, Adrià VI es va mostrar indiferent al càrrec, no va maniobrar gens per arribar-hi, i submergit com estava en les difícils tasques de la regència d'Espanya, ni tan sols va assistir al conclave en el qual es va produir la seva designació.
La seva aparent desídia per erigir-se en la màxima autoritat de l'església estava plenament compensada amb l'interès del seu deixeble que va pressionar tot el que va ser necessari: així la llarga mà de l'emperadorCarles V es va fer notar en pujar Adrià al soli pontifici.
El seu breu pas pelVaticà no li va oferir l'oportunitat d'utilitzar l'experiència adquirida en les tasques d'estat. Podria pensar-se que pel fet que Carles V el va patrocinar, seria un pontífex dòcil i submís a l'emperador, però no va ser així, o si més no, no de forma incondicional. Adrià VI va fer esforços per treballar amb imparcialitat en la pugna continuada entre Carles V iFrancesc I de França i no sempre va estar del costat del primer. Al final, però, va entrar en aliança secreta amb Carles V,Anglaterra iVenècia en contra deFrança; la seva prematura mort,14 de setembre de1523, li va impedir realitzar qualsevol acció dins aquesta aliança, com tampoc li va permetre posar cap remei a l'avanç delluteranisme. Tot i això tingué temps per voler reformar lacúria romana amb la celebració de laDieta de Nuremberg, que finalment se celebraria el1525.
O'Callaghan, Ramon.Episcopológio de la Santa Iglesia de Tortosa (en castellà). Tortosa: Imprenta Católica de G. Llasat, 1896.
Miravall, Ramon.Episcopologi Dertosense: introducció a la història de la societat i de l'Església de Tortosa. Tortosa: UNED Tortosa, 2016 (Cadup Estudios).ISBN 97884938420.