De jove a Chicago, va tocar el baix en una banda anomenada The Apocryphals,[10] que més tard va tocar amb un altre grup local, The Missing Links, que va formar la bandaChicago. Mantegna segueix sent molt proper als membres originals de Chicago i també manté contacte amb els seus antics companys de banda.
Mantegna va començar a la indústria del cinema fent tirs al cap.[11]
Mantegna va debutar com a actor a la producció escènica deHair de 1969 i va debutar a Broadway aWorking (1978). Va coescriureBleacher Bums, una obra guardonada que es va representar per primera vegada a laOrganic Theater Company de Chicago i va formar part del repartiment original. A la pel·lículaXanadu (1980), va tenir un petit paper que es va tallar, tot i que, ja que el seu nom figura als crèdits de la pel·lícula, Mantegna obtéresidus per a la pel·lícula.[12]
Mantegna va guanyar un premi Tony per la seva interpretació deRichard Roma a l'obra deDavid MametGlengarry Glen Ross . Ha tingut una llarga i reeixida associació amb Mamet, apareixent en diverses de les seves obres.[13]
També va protagonitzar les pel·lícules aclamades per la críticaHouse of Games (1987) iThings Change (1988), ambdues escrites per Mamet.Don Ameche, coprotagonista de He andThings Change, va rebre el premi al millor actor alFestival de Venècia. El 1991, Mantegna va protagonitzar una altra història de Mamet, l'elogiat thriller policialHomicide.
Mantegna ha interpretat una àmplia gamma de papers, des del còmic, com a discjòquei cansat aAirheads i segrestador inepte deBaby's Day Out, fins al dramàtic, en papers comJoey Zasa, un mafiós traïdor deThe Godfather Part III (1990)) i una actuació nominada als Emmy com a cantantDean Martin a la pel·lícula de HBOThe Rat Pack (1998).
Mantegna té un paper recurrent a la sèrie d'animacióEls Simpson com a veu del cap de la mafia Anthony "Fat Tony " D'Amico. Insisteix a expressar el personatge cada vegada que apareix, per molt poc dialogat que tingui. Per citar a Mantegna: "Si Tony Fat ens esternuda, vull ser-hi". No obstant això, en un cas,Phil Hartman va donar veu a Fat Tony a l'episodi "A Fish Called Selma ".
Mantegna es va parodiar a si mateix quan va organitzarSaturday Night Live per a latemporada 1990–1991, en què va començar tranquil·lament el seu monòleg dient que no desitjava sertipogràfic dels seus papers de gàngster. Un noi petit decebut i el seu pare se’n van, ja que creien erròniament que l'amfitrió seriaJoe Montana (el jugador de futbol) a causa de noms similars. Mantegna va començar llavors a parlar amb una veu baixa i controlada al nen petit, dient-li que era millor mantenir-se al públic i respectar la seva interpretació; va advertir al noi que si ell (Mantegna) feia una trucada, llavors Montana no jugaria en el seu següent joc, la qual cosa implica que la veritable personalitat de Mantegna igualaria els seus papers de gàngster.
El 2002, Mantegna va actuar com a jutge associat del Tribunal Suprem dels Estats Units, el jutge Joseph Novelli, al drama de reemplaçament de la temporada mitja temporadaCBSFirst Monday.[15]
Mantegna va rebre el premi Lifetime Achievement Award el 26 d'abril de 2004 al Festival de Cinema Italià de Los Angeles.[16]
L'11 d'agost de 2007, Mantegna va signar per substituir a l'estrella sortintMandy Patinkinal drama criminal de laCBSCriminal Minds.[17][18] Des de la temporada 9, també ha dirigit diversos episodis.
Mantegna és molt proper amb tots els seus companys de repartiment a Criminal Minds, però és especialment proper ambShemar Moore. Es diu que actua com una figura paterna per Moore.[11]
El 29 d'abril de 2011, Mantegna va rebre l'estrella 2.438 alpasseig de la fama de Hollywood a Califòrnia.[22] El 6 de juny de 2011, la ciutat natal de Mantegna, Ciceró, Illinois, va celebrar el seu treball amb un rètol honorífic — Joe Mantegna Boulevard — a la cantonada nord-est d'Austin Boulevard i 25th Street, la ubicació de la seva escola secundària.[23] El 2014, Mantegna va rebre una estrella alpasseig de la fama italiana aToronto.[24] El 3 de maig de 2017, la ciutat de Chicago va dedicar Joe Mantegna Way, una secció de l'Avinguda Armitage on va viure Mantegna durant els seus primers temps d'actuació.[25]
El 4 d'abril de 2015, Mantegna va rebre un premi a la vida per a cinema i televisió del Festival Internacional de Cinema de Riverside.[26] El 22 de maig de 2015, Mantegna va rebre el premi Saint Pio de la Fundació Saint Pio, en reconeixement de la seva destacada contribució en ser un individu extraordinari en "proporcionar alleujament del patiment a les persones que ho necessiten".
Aficionat a les armes de foc, és l'amfitrió de MidwayUSA'sGun Stories al canal de televisióOutdoor Channel.[27]
Mantegna es va casar amb Arlene Vrhel el 3 d'octubre de 1975. Va dir en una entrevista aThe Talk que el 300è episodi deCriminal Minds es va emetre el 3 d'octubre de 2018, el seu 43è aniversari de casament, i es va disculpar durant aquesta entrevista per haver treballat en el seu aniversari.
Tenen dues filles: Mia iGia. Arlene era propietària d'un restaurant de temàtica Chicago aBurbank, Califòrnia, anomenat Taste Chicago, que va tancar el 22 de març de 2019 per motius personals.[28] Mia, nascuda el 1987, ésautista[29] i treballa com a maquilladora.[30] També ha aparegut amb el seu pare aKCAL-TV en suport del mes de consciència sobre l'autisme (abril). Gina va néixer el 1990 i va canviar el seu nom per Gia als divuit anys.
El 1988, durant l'obraSpeed the Plough, Mantegna va quedar afectada per laparàlisi de Bell. Encara que es considera temporal,[33] Mantegna encara presenta característiques facials persistents de la malaltia.[34]
↑"Mantegna's career took a major leap forward in 1974 when he met David Mamet. Hailed as one of the great playwrights of the modern era, Mamet saw Mantegna as the ideal vehicle for his work, partly because they had markedly similar backgrounds." Kristine McKenna."Things Changing in the Acting Character of Joe Mantegna",Los Angeles Times, October 28, 1988