Diplomat en art a laUniversitat de Denver, Don Cheadle passa nombroses proves que el portaran finalment el1986 a una participació en la sèrie de televisióFame. Després d'una aparició aMoving Violations, la seva carrera a la pantalla gran arrenca el 1987 gràcies aJohn Irvin, que li confia el paper del soldat Washburn aHamburger Hill, i després aDennis Hopper que el fitxa pel rodatge deColors el 1988. Però ha d'esperar fins a 1995 per imposar-se com un millors segons papers del cinema americà.
Després del seu paper aHotel Rwanda el 2004, que relata el genocidi a Ruanda de començaments dels anys 90, es compromet en aquesta causa. El gener del2005, va alSudan amb 5 membres del Congrés dels Estats Units per visitar camps de refugiats i trobar supervivents de la guerra civil al Darfour, i després ho testimonia en un reportatge televisat.
Ha participat en el projecte del cèlebredocumentalKing Leopold's Ghost, inspirat enel polèmic llibre d'Adam Hochschild) en tant que narrador; documental que ha guanyat, d'altra banda, nombrosos premis arreu del món.