Shepherd debuta al cinema el 1971 a l'edat de 21 anys, en la pel·lículaL'última projecció, dirigida perPeter Bogdanovich. El llargmetratge està basat en la novel·la homònima escrita per Larry McMurtry i publicada el 1966. Comparteix pantalla amb Timothy Bottoms,Jeff Bridges,Ben Johnson, Eileen Brennan,Ellen Burstyn,Cloris Leachman, Clu Gulager,Randy Quaid i John Hillerman, en el seu debut cinematogràfic, entre d'altres. Per la seva actuació és nominada alpremi Globus d'Or com a «Nova estrella de l'any - Actriu».
El 1972, l'actriu participa juntament amb Charles Grodin, Jeannie Berlin iEddie Albert en la comèdia negraEl trencacors, dirigida per Elaine May i amb guió de Neil Simon. Temps després torna a treballar amb el cineasta Peter Bogdanovich,qui la dirigeix en la pel·lículaDaisy Miller, de 1974, on ella representa el personatge principal. La seva interpretació rep crítiques majoritàriament negatives i comercialment al film no li va bé.
La seva intervenció en la pel·lícula dirigida perMartin Scorsese,Taxi Driver, la converteix en tot unsímbol sexual de l'època. Tanmateix, en ser atacada per la crítica, especialment per les circumstàncies de la seva vida personal, la seva carrera comença a declinar. La seva participació enThe Lady Vanishes, remake d'un clàssic d'Alfred Hitchcock, al costat d'Angela Lansbury iElliott Gould, no aconsegueix proporcionar-li el retorn a la primera fila del estrellat cinematogràfic.
En la segona meitat de ladècada de 1980, Shepherd va aconseguir destacar novament quan va ser seleccionada per actuar en laSèrie de televisióMoonlighting (1985-1989), on va interpretar la detectiu privada Maddie Hayes. Aquest paper, ambBruce Willis com oponent, la va ajudar a consolidar-se com una actriu de comèdia, i el programa va arribar a un total de cinc temporades. Per la seva actuació va guanyar dos premis Globus d'Or com a «Millor actriu de sèrie de televisió - Comèdia o musical» i el guardóPeople's Choice com a «Intèrpret favorita de televisió» i «Artista favorita».
El 1989, l'actriu va protagonitzar lacomèdia romànticaEl cel es va equivocar sota la direcció d'Emile Ardolino i amb un repartiment que incloïa aRobert Downey Jr.,Ryan O'Neal, Mary Stuart Masterson iChristopher McDonald. El film va rebre crítiques majoritàriament positives però comercialment no va anar gaire bé. Després va fer papers secundaris en les pel·lículesAlice (1990) iOnce Upon a Crime (1992); també va realitzarcameos en els llargmetratgesThe Muse iErin Brockovich.
Shepherd va tornar a la televisió el 1995 amb una nova comèdia del canalCBS, tituladaCybill Cybill (1995-1999). El seu personatge era el d'una actriu la popularitat de la qual estava en declivi i tenia problemes per aconseguir treball aHollywood a causa de la seva edat.
El canal TV Guide va confirmar al novembre de 2008 la participació especial de la intèrpret en un episodi del programa deCBSCriminal Minds.
El president Ronald Reagan saludant l'actriu Cybill Shepherd al despatx oval
Shepherd va iniciar el seu festeig amb l'empresari David Ford a mitjans delsanys setanta. Es van conèixer a la ciutat natal de l'actriu, durant una visita que ella feia als seus familiars procedent deLos Angeles. Es van casar el 1978 i van tenir una filla: Clementine Ford (nascuda el 1980). El matrimoni va durar fins al 1982, any en què es van divorciar. El 1987 es va casar novament, amb elquiropràctic Bruce Oppenheim. De la unió van néixer els bessons Ariel Shepherd-Oppenheim i Zack Shepherd-Oppenheim (1987); en aquest moment protagonitzava la quarta temporada de la sèrie de televisióMoonlighting, raó per la qual va haver d'ocultar al principi el seu embaràs. Shepherd i Oppenheim es van divorciar el 1990.
El 2003, Shepherd va ser triada per interpretar l'empresària i presentadoraMartha Stewart en unapel·lícula biogràfica emesa per la cadena nord-americanaNBC, tituladaMartha, Inc.: The Story of Martha Stewart. S'hi mostraven els orígens de Stewart, així com els seus inicis a la televisió i en l'àmbit empresarial. Tant el film com l'actuació de Shepherd van rebre moltes crítiques positives. L'actriu va tornar a interpretar Stewart en el telefilm del 2005Martha: Behind Bars.
Més tard, va representar el paper de Phyllis Kroll en les últimes dues temporades de lasèrie de televisióThe L Word (2004-2009); el programa retratava la vida, les aventures i desventures d'un grup dedones homosexuals, les seves amigues, famílies i amants, aLos Angeles. El 2008 va interpretar Madeleine Spencer en la sèrie de la cadena USA NetworkPsych.
El 2010, Shepherd va aparèixer en un episodi deNo Ordinary Family[1] i el novembre del mateix any va protagonitzar un episodi de$h*! My Dad Says.[2]
Shepherd va aparèixer al costat deJennifer Love Hewitt a la pel·lícula de televisió de 2010The Client List i després a la sèrie 2012-13 basada en la pel·lícula.
Shepherd va aparèixer com una mare que lamentava la mort de la seva filla aDo You Believe? (2015), una pel·lícula de temàtica cristiana produïda per "Pure Flix Entertainment".[4]
Al llarg de la seva carrera, Shepherd ha estat una activista oberta per temes com elsdrets dels homosexuals[5] i els drets a l'avortament.[6] El 2009, va ser honrada per la Campanya de Drets Humans a Atlanta amb un dels dos premis Aliats Nacionals per a la Igualtat.[7] Ha estat una defensora delmatrimoni entre persones del mateix sexe.[8]
Va estar present a l'obertura del Museu Nacional dels Drets Civils a la seva ciutat natal de Memphis, al qual va prestar suport econòmic.[9]
Shepherd es va criar cristiana, però va declarar que finalment "va perdre el contacte" amb la religió.[4] En una entrevista de 2007 a Metro Weekly, es va descriure a si mateixa com "una deessa budista pagana cristiana".[10]
L'octubre de 2014, Shepherd va dir que havia tornat a connectar amb la seva fe cristiana.[4]
1997:Premi Primetime Emmy a la millor actriu principal - Sèrie de comèdia|Actriu principal destacada - Sèrie de comèdia -Cybill
A la seva autobiografia,[12] Shepherd va abordar els rumors que ella estava gelosa dels seus companys de protagonistesBruce Willis iChristine Baranski per guanyar premis Emmy mentre no ho ha fet: "El gra de veritat en aquesta polèmica va ser que, per descomptat, tenia enveja. Qui no vol guanyar un Emmy?"