Sota el pontificat d'Urbà VIII va iniciar la seva carrera eclesiàstica, quan el1627 va ser nomenat vicedelegat papal aFerrara i, després de ser recomanat per dos cardenals, se'l va nomenar inquisidor deMalta i nunci aColònia (1639-1651). Encara que hauria d'haver participat en les negociacions que van conduir l'any1648 alTractat de Westfàlia, va rebutjar deliberar amb heretges i va protestar, una vegada concloses les negociacions, contra el tractat, que va posar fi a laGuerra dels Trenta Anys i que va inaugurar un equilibri de poder aEuropa que hauria de durar fins a les guerres de laRevolució Francesa.
Durant el seu papat es va produir la conversió de la reinaCristina de Suècia, qui, després de la seva abdicació, es va traslladar a Roma. Allí va ser confirmada amb el seubaptisme el dia deNadal de1655 pel papa, en qui va trobar un amic i benefactor generós.
LaProfecia de Sant Malaquies es refereix a aquest papa comMontium custos (Vigilant de les muntanyes), cita que pel que sembla fa referència al fet que al seu escut d'armes hi figura una estrella sobre unes muntanyes.