Rođen je i odrastao uGreen Bayu uWisconsinu kao deveto od desetero djece. Njegov otac Joe emigrirao je kao siroče izLibana uSAD kad je imao deset godina. Oženio se Tonyjevom majkom Helen, također libanskog porijekla, i osnovao porodični lanac prodavnica, počevši s prodavnicom u centru Green Baya. Shalhoub, inače, pripadamaronitskoj crkvi.
Shalhouba je spozorištem prvi put upoznala starija sestra koja mu je "sredila" dodatnu ulogu u srednjoškolskoj verziji predstaveKralj i ja. Iako je stajao s pogrešne strane zavjese tokom posljednje probe s kostimima, postao je ovisan o pozorištu. Završio je Srednju školu Green Day, gdje su ga starije generacije imenovale najbolje odjevenim i onim za koga je najvjerovatnije da će postići uspjeh. U završnoj godini doživio je peh slomivši nogu pri padu s pozornice za vrijeme probe. Brzo se oporavio i uspio nastupiti u završnoj predstavi te godine. Diplomirao je dramu na Univerzitetu Southern Maine uPortlandu, a magistrirao iz istog područja 1980. naYaleovojŠkoli drame.
Nedugo nakon toga, preselio se uCambridge,Massachusetts, gdje je proveo 4 sezone sAmeričkim repertoarskim pozorištem. Zatim je otišao uNew York gdje je jedno vrijeme radio kao konobar, bruseći istovremeno svoj zanat. Godine 1985. debitirao je naBroadwayu u predstaviNeobičan par u produkciji Rite Moreno i Sally Struthers, a 1992. nominiran je za nagraduTony za ulogu uRazgovorima s mojim ocem. Svoju buduću suprugu Brooke Adams upoznao je kad su zajedno glumili uHeidinim hronikama. Izvan Broadwaya (tzv.off-Broadway) glumio je u predstavamaČekajući Godota,Za dragi život,Rameauov nećak,Nula pozitivan i dvjema predstavama iz projektaShakespeare u parku:Henry IV, 1. dio iRichard II.
U decembru 2006. vratio se u off-Broadway pozorišteSecond Stage Theatre gdje je zajedno sPatriciom Heaton (iz serijeSvi vole Raymonda) nastupao u predstavi"Pozornica" u režiji Therese Rebeck.[1] Ta crna komedija baca pogled na njujoršku zabavnu scenu, a u njoj Shalhoub tumači bivšeg glumca oženjenog Stellom (koju glumi P. Heaton), veoma uspješnomfilmski producenticom jutarnje TV-emisije.
Potvrđeno je da će tumačiti lik Saundersa u brodvejskom "oživljavanju" komedije "Posudi mi tenora" koja je počela s prikazivanjem uMusic Box Theatreu od 4. aprila 2010.
Jedna od prvih Shalhoubovih TV-uloga bila je ulogaitalijanskog taksista Antonija Scarpaccija u seriji"Krila". Bio je prijatno iznenađen kad je dobio ulogu nakon što je bio epizodni lik u drugoj sezoni. Za nju je uvježbao italijanski naglasak. U isto vrijeme glumio jefizičara,dr. Chestera Roya Bantona uDosjeima X (epizoda"Soft Light" iz 2. sezone).
Kasnije se vratio TV-serijama, ovaj put s glavnom ulogom uTihoj osveti, kao suparnikNeilu Patricku Harrisu. Serija nije privukla mnogo publike iNBC ju je otkazao u julu 2000.
Nakon dvogodišnjeg odsustva s malih ekrana, Shalhoub se pojavio u seriji"Monk" za TV-kućuUSA Network. U njoj glumi detektiva izSan Franciska s opsesivno-kompulzivnim poremećajem. Uloga je prvo bila ponuđenaMichaelu Richardsu u vrijeme kad se razmatralo da seriju prikazujeABC, koji je poslije reprizirao 1. sezonu 2002. godine, ali ju je on na kraju odbio. Shalhoub je u sedam uzastopnih godina bio nominiran zaEmmy za najboljeg glavnog glumca uhumorističkoj seriji, osvojivši nagradu 2003, 2005. i 2006. Također je dobio iZlatni globus za najbolju izvedbu glumca u TV-seriji, mjuziklu ili komediji 2003.[2]
U dodatku na glumački rad, Shalhoub je 2005. zajedno sMrežom arapskoameričkih profesionalaca i produkcijom"Zoom-In-Focus" ustanovioTakmičenje arapskoameričkih filmaša. Arapskoamerički filmaši poslali suscenarije, a izabrani pobjednik za nagradu je dobio odlazak uHollywood i snimanje filma po tom scenariju. Dva finalista također su pozvana da učestvuju u produkciji.
Shalhoub je 2003. bio jedan od "slavnih" sudija u reklamnom takmičenju"Bush u 30 sekundi". Pojavio se s Alecom Baldwinom u holivudskoj satiri iz 2004."Posljednji pucanj" kao osoran sitni mafijaš s ljubavlju za filmove, a posudio je i glas Luigiju uPixarovom dugometražnom crtanom filmu"Automobili" iz 2006.
Godine 2008. nominiran je zaGrammy u kategoriji najboljeg recitacijskog albuma za djecu za pripovijedanje u"Kriketu na Times Squareu".
Shalhoub se oženio glumicom Brooke Adams 1992. Radili su skupa u nekoliko filmova, a Adams je više puta gostovala uMonku, tumačeći skoro uvijek drugi lik. Trenutno rade zajedno na Broadwayu u ponovnom prikazivanju komedije"Posudi mi tenora". U vrijeme vjenčanja Adams je imala usvojenu kćer, Josie Lynn (r. 1988), koju je usvojio i Shalhoub. Godine 1994. usvojili su drugu kćer, Sophie (r. 1993). Porodica živi uLos Angelesu i Green Bayu.