Na početkuAmeričke revolucije, Jefferson je služio u kontinentalnom kongresu predstavljajući državuVirginiju, a nakon toga služio je i kao ratni guverner Virginije (1779–1781.). Nakon što je rat okončan sredinom 1784. godine, postao je diplomata uParizu,Francuska. U maju 1785. godine postao je američki ministar u Francuskoj. Jefferson je bio prvidržavni sekretar SAD-a od 1790. do 1793. služeći pod vodstvom tadašnjegpredsjednikaGeorgea Washingtona. Sa svojim bliskim prijateljem Jamesom Madisonom stvorio je demokratsko-republikansku stranku te kasnije dao ostavku na položaj u Washingtonovom kabinetu. Godine 1796. izabran je zapotpredsjednika SAD-a nakon što je izgubio trku za Predsjednika odJohna Adamsa. Jefferson i Adams nisu se slagali, pa je Jefferson zajedno s Madisonom u tajnosti napisao Rezolucije Kentuckyja i Virginije.
U onom što je sam nazvao Revolucijom 1800. godine, Jefferson je izabran za Predsjednika SAD-a te je nadzirao kupovinu ogromnog dijela tadašnje teritorije Louisiane od Francuske (1803. godine), a također je poslao iekspediciju Luisa i Klarka (1804–1806.) da istraže područja novog zapada. Njegov drugi mandat uglavnom su označile nevolje poput propalog suđenja za izdaju njegovog bivšeg potpredsjednika Aarona Burra. Uz eskalirajuće probleme s Britanijom koja je optuživala Ameriku zbog neutralnosti i prijetila obustavom dostave roba putem mora, u ekonomskom ratu koji je uslijedio pokušao se boriti nizom Zakona o embargu koje je donio, a koji su samo dodatno naškodili američkoj trgovini. Godine 1807. Predsjednik Jefferson je inicirao donošenje zakona o zabrani uvozarobova u Sjedinjene Države. Premda se u naučnim istraživanjima i školskim udžbenicima Jefferson i danas smatra jednim od najvećih američkih predsjednika, od druge polovine XX vijeka mnogi historičari su ga učestalo kritikovali baš zbog pitanja ropstva.[4]