Sukcinat-dehidrogenaza (takođe zvana SDH ili kompleks II) jeproteinski komplekskatalizira oksidaciju sukcinata (sukcinat + ubikinon => fumarat + ubihinol). SDHB je jedna od četiri proteinske podjedinice koje formiraju sukcinat-dehidrogenazu, a ostale tri suSDHA,SDHC iSDHD. Podjedinica SDHB je povezana sa podjedinicomSDHA nahidrofilnom, katalitskom kraju SDH kompleksa. Takođe je povezan sa podjedinicamaSDHC/SDHD nahidrofobnom kraju kompleksa usidrenog u mitohondrijskoj membrani. Podjedinica jeprotein gvožđe-sumpor sa tri klastera gvožđe-sumpor. Teška je 30kDa.
U početku,SDHA oksidirasukcinat putemdeprotonacije namjestu vezivanja FAD, formirajući FADH2 i ostavljajućifumarat, labavo vezan zaaktivno mjesto, slobodno izlaze iz proteina. Elektroni iz FADH2 se prenose u SDHB podjedinicugvožđe-klastera [2Fe-2S], [4Fe-4S], [3Fe-4S] i tunel duž [ Fe-S] releja sve dok ne stignu u [3Fe-4S]klaster gvožđe-sumpor. Elektroni se zatim prenose na molekuluubikinona koji čeka na aktivnom mestu Q pula udimeruSDHC/SDHD. O1karbonil kisik ubikinona je orijentiran na aktivnom mestu (slika 4) interakcijomvodikovih veza sa Tyr83SDHD-a. Prisustvo elektrona u klasteru gvožđe-sumpor [3Fe-4S] izaziva kretanje ubikinona u drugu orijentaciju. Ovo olakšava drugu interakciju vodikove veze između O4 karbonil grupe ubikinona i Ser27SDHC. Nakon prvog koraka redukcije jednog elektrona, formira sesemikinonska radikalna vrsta. Drugi elektron stiže iz klastera [3Fe-4S], kako bi osigurao potpunu redukciju ubikinona uubikinol.[12]
Paragangliomi povezani sa SDHB mutacijama imaju visoku stopu maligniteta. Kada je maligni, liječenje je hitno, isto kao i za bilo koji maligni paragangliom/feohromocitom.
Paragangliomi uzrokovani SDHB mutacijama imaju nekoliko karakteristika:
Malignost je uobičajena, u rasponu od 38%-83%[13][14] kod nositelja bolesti. Nasuprot tome, tumori uzrokovani mutacijamaSDHD-a su gotovo uvijek benigni. Sporadični paragangliomi su maligni u manje od 10% slučajeva.
Maligni paragangliomi uzrokovani SDHB su obično (možda 92%[14]) vannadbubrežni. Sporadični feohromocitomi/paragangliomi su vanadrenalni u manje od 10% slučajeva.
Penetrabilnost gena se često navodi kao 77%, do 50. godine života[13] (tj. 77% nositelja će imati najmanje jedan tumor do 50. godine). Ovo je vjerovatno precijenjeno. Od 2011., porodice sa tihim SDHB mutacijama se provjeravaju[15] za određivanje frekvencije tihih nositelja.
Prosječna starost početka je približno ista za SDHB u odnosu na bolest koja nije povezana sa SDHB (približno 36 godina).
Formiranje tumora općenito slijedi Knudsonovu hipotezu"dva pogotka". Prva kopija gena je mutirana u svim ćelijama, ali druga kopija funkcionira normalno. Kada druga kopija mutira u određenoj ćeliji zbog slučajnog događaja, javlja segubitak heterozigotnosti (LOH) i SDHB protein se više ne proizvodi. Tada postaje moguće formiranje tumora.
S obzirom na osnovnu prirodu SDH proteina u svim ćelijskim funkcijama, još nije razumljivo zašto su zahvaćene samo paraganglijske ćelije. Međutim, osjetljivost ovih ćelija na nivo kisika može imati ulogu.
Slika 2: Putevi bolesti za SDHB mutacije: Putanja elektrona tokom normalne funkcije prikazana je punim crvenim strelicama. Crvena isprekidana strelica pokazuje stvaranje superoksida (put 1). Ljubičasta isprekidana strelica pokazuje difuziju sukcinata da blokira PHD (put 2). Crni križići označavaju da je proces koji nije mutirao blokiran.
Kada je aktivnost sukcinat-ubikinon inhibirana, elektroni koji bi normalno prešli kroz SDHB podjedinicu u zbir ubikinona se umjesto toga prenose u O2, kako bi se stvorilevrste reaktivnog kisika (ROS) kao što jesuperoksid. Isprekidana crvena strelica na slici 2 to pokazuje. ROS akumuliraju i stabilizuju proizvodnjuHIF1-α. HIF1-α se kombinuje sa HIF1-β da bi formirao stabilan HIFheterodimerni kompleks, što zauzvrat dovodi do indukcijeantiapoptotskih gena ućelijskom jedru.
Inaktivacija SDH može blokirati oksidacijusukcinata, pokrećući kaskadu reakcija:
Sukcinat akumuliran u mitohondrijskom matriksu difundira kroz unutrašnju i vanjsku mitohondrijsku membranu docitosola (ljubičaste isprekidane strelice na slici 2).
Pod normalnom ćelijskom funkcijom,HIF1-α u citosolu se brzohidroksilira pomoćuprolil-hidroksilaza (PHD), prikazana svijetloplavom strelicom. Ovaj proces blokira nagomilani sukcinat.
HIF1-α se stabilizuje i prelazi ućelijsko jedro (narandžasta strelica) gde se kombinuje sa HIF1-β da formira aktivni HIF kompleks koji indukujeekspresiju gena koji izazivaju tumor.[17]
Ovaj put otvara mogućnost terapijskog tretmana. Nakupljanje sukcinata inhibira aktivnost PHD. PHD djelovanje normalno zahtijeva kiseonik iα-ketoglutarat kaokosupstrat i gvožđe iaskorbat kaokofaktore. Sukcinat se takmiči sa α-ketoglutaratom u vezivanju za enzim PHD. Stoga, povećanje nivoa α-ketoglutarata može ublažiti efekat akumulacije sukcinata.
Normalan α-ketoglutarat ne prožima ćelijske zidove efikasno, te je potrebno stvoriti derivat koji prožima ćeliju (npr. α-ketoglutarat esteri).In vitro ispitivanja pokazuju da ovaj pristup suplementaciji može smanjiti nivoe HIF1-α i može rezultirati terapijskim pristupom tumorima koji su rezultat nedostatka SDH.[18]
Paraganglijskotkivo je izvedeno iz ćelijanervnog grebena prisutnih uembrionu. Abdominalne vannadbubrežne paraganglijske ćelije luče kateholamine koji imaju važnu ulogu u razvojufetusa. Nakon rođenja ove ćelije obično umiru, što je proces koji je pokrenut opadanjem lučwnjanervnog faktora rasta (NGF) koji iniciraapoptozu (ćelijsku smrt).
Ovaj proces ćelijske smrti je posredovan enzimom koji se zove prolil-hidroksilaza EglN3. Akumulacija sukcinata uzrokovana inaktivacijom SDH inhibira prolil hidroksilazu EglN3.[19] Konačni rezultat je da ostaje paranglijsko tkivo koje bi normalno uginulo nakon rođenja, a to tkivo može kasnije izazvati paragangliom/feohromocitom.
TranskriptiiRNK gena SDHB kod ljudi editiraju se putem nepoznatog mehanizma naORFovojnukleotidnoj poziciji 136, uzrokujući konverziju C u U i na taj način stvarajućistop kodon, što rezultira prevođenjem editiranih transkripata u skraćeni SDHB protein sa promenama kiseline R46X aminokiselinom. Ovo editiranje ispoljeno je umonocitima i nekim ljudskimlimfoidnim ćelijskim linijama,[20] i pojačana jehipoksija.[21]
^Kita K, Oya H, Gennis RB, Ackrell BA, Kasahara M (januar 1990). "Human complex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase): cDNA cloning of iron sulfur (Ip) subunit of liver mitochondria".Biochem. Biophys. Res. Commun.166 (1): 101–8.doi:10.1016/0006-291X(90)91916-G.PMID2302193.
^Au HC, Ream-Robinson D, Bellew LA, Broomfield PL, Saghbini M, Scheffler IE (juli 1995). "Structural organization of the gene encoding the human iron-sulfur subunit of succinate dehydrogenase".Gene.159 (2): 249–53.doi:10.1016/0378-1119(95)00162-Y.PMID7622059.
^Conference: National Institute of Health (U.S.A.), "SDHB-related Pheochromocytoma: Recent Discoveries & Current Diagnostic and Therapeutic Approaches", September 29, 2006
^Gottlieb E, Tomlinson IP (novembar 2005). "Mitochondrial tumour suppressors: a genetic and biochemical update".Nat. Rev. Cancer.5 (11): 857–66.doi:10.1038/nrc1737.PMID16327764.S2CID20851047.
Alrashdi I, Bano G, Maher ER, Hodgson SV (2010). "Carney triad versus Carney Stratakis syndrome: two cases which illustrate the difficulty in distinguishing between these conditions in individual patients".Fam. Cancer.9 (3): 443–7.doi:10.1007/s10689-010-9323-z.PMID20119652.S2CID21792188.
Gill AJ, Benn DE, Chou A, et al. (2010). "Immunohistochemistry for SDHB triages genetic testing of SDHB, SDHC, and SDHD in paraganglioma-pheochromocytoma syndromes".Hum. Pathol.41 (6): 805–14.doi:10.1016/j.humpath.2009.12.005.PMID20236688.
Eng C, Kiuru M, Fernandez MJ, Aaltonen LA (2003). "A role for mitochondrial enzymes in inherited neoplasia and beyond".Nat. Rev. Cancer.3 (3): 193–202.doi:10.1038/nrc1013.PMID12612654.S2CID20549458.
Lee J, Wang J, Torbenson M, et al. (2010). "Loss of SDHB and NF1 genes in a malignant phyllodes tumor of the breast as detected by oligo-array comparative genomic hybridization".Cancer Genet. Cytogenet.196 (2): 179–83.doi:10.1016/j.cancergencyto.2009.09.005.PMID20082856.
Musil Z; Puchmajerová A; Krepelová A; et al. (2010). "Paraganglioma in a 13-year-old girl: a novel SDHB gene mutation in the family?".Cancer Genet. Cytogenet.197 (2): 189–92.doi:10.1016/j.cancergencyto.2009.11.010.PMID20193854.
Shimada M, Miyagawa T, Kawashima M, et al. (2010). "An approach based on a genome-wide association study reveals candidate loci for narcolepsy".Hum. Genet.128 (4): 433–41.doi:10.1007/s00439-010-0862-z.PMID20677014.S2CID24207887.
Schimke RN, Collins DL, Stolle CA (2010). "Paraganglioma, neuroblastoma, and a SDHB mutation: Resolution of a 30-year-old mystery".Am. J. Med. Genet. A.152A (6): 1531–5.doi:10.1002/ajmg.a.33384.PMID20503330.S2CID22768946.
Krawczyk A, Hasse-Lazar K, Pawlaczek A, et al. (2010). "Germinal mutations of RET, SDHB, SDHD, and VHL genes in patients with apparently sporadic pheochromocytomas and paragangliomas".Endokrynol Pol.61 (1): 43–8.PMID20205103.
