PTEN djeluje kaogen supresije tumora, djelovanjem svog proteinskog proizvoda fosfataze. Ovafosfataza uključena je u regulacijućelijskog ciklusa, sprječavajući ćelije da rastu i dijele se prebrzo.[7] Meta je mnogih lijekova protiv raka.
Protein PTEN djeluje kaofosfataza za defosforilacijufosfatidilinozitol (3,4,5)-trisfosfata (PtdIns (3,4,5)P3 ili PIP3). PTEN specifično kataliziradefosforilaciju 3' fosfatnoginozitolskog prstena u PIP3, što rezultira bifosfatnim proizvodom PIP2 (PtdIns (4,5) P2). Ova defosforilacija je važna jer rezultira inhibicijomAkt-signalnog puta, koji ima važnu ulogu u regulaciji ćelijskog ponašanja, poputrasta, preživljavanja i migracija.
PTEN također ima slabu aktivnost proteinskihfosfataza, ali je ta aktivnost također ključna za njegovu ulogusupresora tumora. Aktivnost proteinske fosfataze PTEN -a može biti uključena u regulacijućelijskog ciklusa, sprječavajući ćelije da rastu i dijele se prebrzo.[7] Bilo je mnogo prijavljenih proteinskihsupstrat za PTEN, uključujućiIRS1[10] ineuređene.[11]
PTEN je jedna od meta kandidata za lijekove kao što suonkomir iMIRN21.
U kristalnoj strukturi PTEN-a nije prisutan kratki 10-aminokiselinska nestrukturirana regijaN-terminalnog domena fosfataze (od ostataka 6 do 15), poznata pod različitim imenima PIP2 vezni domen (PBD) ili PIP2 vezni motiv (PBM)[14][15][16] Ovo područje povećava afinitet PTEN-a za plazmamembranu vezivanjem zafosfatidilinositol 4,5-bisfosfat ili eventualno bilo koji anionskilipid.
U kristalnoj strukturi također nije prisutanunutrašnje neuređenaC-terminalna regija (CTR) (obuhvata ostatke 353–403). CTR je konstitutivnofosforiliran na različitim položajima, koji utiču na različite aspekte PTEN-a, uključujući njegovu sposobnost vezanja na lipidne membrane, a djeluju i kao protein ili lipidnafosfataza.[17][18]
Osim toga, PTEN se može eksprimirati i kao PTEN-L[19] (poznat kao PTEN-Long ili PTEN-α[20]), alternativna varijanta početnog mjesta inicijatoraleucina, koja dodaje dodatne 173 aminokiseline naN-kraj PTEN-a. Tačna uloga ovog produženja aminokiselina još nije poznata, niti uzrokujuće izlučivanje PTEN-a iz ćelije ili interakciju smitohondrijama. Predviđeno je da će produžetak N-terminala biti u velikoj mjeri poremećen,[21] iako postoje dokazi da ima neka struktura u posljednjih dvadeset aminokiselina ekstenzije (najproksimalnije do početka PTEN -ovogmetionina).[18]
PTEN je jedan od najčešće izgubljenihgena supresije tumora u ljudskim kancerima; u stvari, procjenjuje se da je do 70% muškaraca s rakom prostate u vrijeme postavljanja dijagnoze izgubilo kopiju gena "PTEN".[22] Brojna istraživanja otkrila su povećanu učestalost gubitkaPTEN-a u tumorima koji su jače vidljivi na dijagnostičkim snimcima kao što jempMRI, što potencijalno odražava povećanuproliferaciju i ćelijske gustoće u ovim tumorima.[23]
Tokom razvoja tumora dolazi domutacija idelecija PTEN-a koje inaktiviraju njegovu enzimsku aktivnost što dovodi do povećanećelijske proliferacije i smanjene ćelijske smrtnosti. Česta genetička inaktivacija PTEN -a javlja se kodglioblastoma,raka endometrija iraka prostate; smanjena ekspresija se nalazi u mnogim drugim tipovima tumora, poputraka pluća idojke. Nadalje, mutacijaPTEN također uzrokuje niz nasljednih predispozicija za rak.
Identificirano je više od 70mutacija u genuPTEN kod ljudi saCowdenovim sindromom. Ove mutacije se mogu promijeniti u malom brojuparova baza ili, u nekim slučajevima, delecijom velikog broja parova baza. Većina ovih mutacija uzrokuje da genPTEN pravi protein koji ne radi ispravno ili uopće ne radi. Neispravan protein ne može zaustavitidiobu črlija ili signalizirati abnormalnim ćelijama da umru, što može dovesti do rasta tumora, posebno udojkama,štitnjači ilimaternici.[24]
Mutacije u genu "PTEN" uzrokuju nekoliko drugih poremećaja koje, poput Cowdenovog sindroma, karakterizira razvoj nekanceroznih tumora nazvanihhamartomi. Ovi poremećaji uključujuBannayan-Riley-Ruvalcabain sindrom isindrom sličan Proteusu. Zajedno, poremećaji uzrokovani mutacijamaPTEN-a nazivaju sePTEN sindrom hamartomskog tumora ili PHTS. Mutacije odgovorne za ove sindrome uzrokuju da rezultirajući protein bude nefunkcionalan ili odsutan. Neispravan protein omogućava ćeliji da se nekontrolirano dijeli i sprječava umiranje oštećenih ćelija, što može dovesti do rasta tumora.
Defekti genaPTEN navode se kao potencijalni uzrok poremećaja spektraautizma.[25]
Kada je neispravan, proteinPTEN stupa u interakciju s proteinom drugog gena poznatog kaoTp53, kako bi umanjio proizvodnju energije uneuronima. Ovaj teški stres dovodi do skoka štetnih promjenaDNK umitohondrijama i abnormalnih razina proizvodnje energije umalom mozgu ihipokampusu, regijama mozga koje su kritične za društvenoponašanje i spoznaju. Kada je protein PTEN nedovoljan, njegova interakcija sap53 izaziva i nedostatke u drugim proteinima koji su takođe pronađeni kod pacijenata sapoteškoćama u učenju uključujućiautizam.[26]
Pacijenti s neispravnimPTEN-om mogu razviti lezije cerebelarne mase zvane displazijski gangliocitom iliLhermitte-Duclosovu bolest.[24]
^"Human PubMed Reference:".National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^"Mouse PubMed Reference:".National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^Steck PA, Pershouse MA, Jasser SA, Yung WK, Lin H, Ligon AH, Langford LA, Baumgard ML, Hattier T, Davis T, Frye C, Hu R, Swedlund B, Teng DH, Tavtigian SV (april 1997). "Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers".Nature Genetics.15 (4): 356–62.doi:10.1038/ng0497-356.PMID9090379.S2CID41286105.
^Malaney P, Uversky VN, Davé V (novembar 2013). "The PTEN Long N-tail is intrinsically disordered: increased viability for PTEN therapy".Molecular BioSystems.9 (11): 2877–88.doi:10.1039/c3mb70267g.PMID24056727.
^Wang X, Shi Y, Wang J, Huang G, Jiang X (septembar 2008). "Crucial role of the C-terminus of PTEN in antagonizing NEDD4-1-mediated PTEN ubiquitination and degradation".The Biochemical Journal.414 (2): 221–9.doi:10.1042/BJ20080674.PMID18498243.
Li J, Yen C, Liaw D, Podsypanina K, Bose S, Wang SI, Puc J, Miliaresis C, Rodgers L, McCombie R, Bigner SH, Giovanella BC, Ittmann M, Tycko B, Hibshoosh H, Wigler MH, Parsons R (mart 1997). "PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer".Science.275 (5308): 1943–7.doi:10.1126/science.275.5308.1943.PMID9072974.S2CID23093929.
Simpson L, Parsons R (mart 2001). "PTEN: life as a tumor suppressor".Experimental Cell Research.264 (1): 29–41.doi:10.1006/excr.2000.5130.PMID11237521.
Ji SP, Zhang Y, Van Cleemput J, Jiang W, Liao M, Li L, Wan Q, Backstrom JR, Zhang X (mart 2006). "Disruption of PTEN coupling with 5-HT2C receptors suppresses behavioral responses induced by drugs of abuse".Nature Medicine.12 (3): 324–9.doi:10.1038/nm1349.PMID16474401.S2CID22093776.
Dance Your PhD 2017 : A Story of Tumor Suppression Deepti Mathur. PTEN and cancer explained in dance. A metabolic pathway uses glutamine to create a component of DNA. This pathway is regulated in part by PTEN. Loss of PTEN allows the pathway to go into overdrive, leading to cancer. A drug that interrupts the PTEN pathway preferentially destroys cancer cells.
PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN
