Natrijski kanali suintegralni membranski proteini koji formirajuionske kanale, provodeći natrijeve ione (Na+) krozćelijskuplazmamembranu.[1][2] Pripadajunatrporodici kationskih kanala i mogu se klasificirati prema okidaču koji otvara kanal za takve ikone, tj. bilo promjenom napona ("naponski-zatvoreni", "naponski-osjetljivi" ili "naponski ovisni" natrijski kanal; također se nazivaju "VGSC" ili "Nav kanal") ili vezivanjem supstance (ligand) za kanal (natrijski kanali vođeni ligandom).
U ekscitabilnim ćelijama kao što suneuroni,miociti i određeni tipoviglija, natrijski kanali su odgovorni za fazu rastaakcijskih potencijala. Ovi kanali prolaze kroz tri različita stadija koja se nazivaju mirovanje, aktivno i neaktivno stanje. Iako stanje mirovanja i neaktivno stanje ne bi dozvolilo ionima da teku kroz kanale, razlika postoji u pogledu njihove strukturne konformacije.
Natrijski kanali su visoko selektivni za transport iona kroz ćelijske membrane. Visoka selektivnost u odnosu na natrijev ion postiže se na mnogo različitih načina. Svi uključuju inkapsulaciju natrijevog iona u šupljinu određene veličine unutar veće molekule.[3]
Natrijski kanali se sastoje od velikih α podjedinica koje se povezuju sa proteinima, kao što su β podjedinice. Podjedinica α čini jezgro kanala i sama je funkcionalna. Kada ćelija eksprimira protein α podjedinice, u stanju da formira kanale koji provode Na+ na naponski način, čak i ako β podjedinice ili drugi poznati modulirajući proteini nisu eksprimirani. Kada se pomoćni proteini spoje s α podjedinicama, rezultirajući kompleks može pokazati izmijenjenu ovisnost o naponu i ćelijsku lokalizaciju.
Podjedinica α ima četiri ponavljajuća domena, označena od I do IV, od kojih svaki sadrži po šest segmenata koji se protežu kroz membranu, označenih od S1 do S6. Visokokonzervirani S4 segment djeluje kao senzor napona kanala. Naponska osjetljivost ovog kanala je zbog pozitivnihaminokiselina koje se nalaze na svakoj trećoj poziciji.[5] Kada je stimuliran promjenomtransmembranskog napona, ovaj segment se pomiče prema vanćelijskoj strani ćelijske membrane, omogućavajući kanalu da postane propustljiv za ione. Ioni se provode kroz pore, koje se mogu podijeliti na dva područja. Eksterniji (tj., više vanćelijski) dio pore formiraju "P-petlje" (područje između S5 i S6) od četiridomena. Ovo područje je najuži dio pora i odgovorno je za ionsku selektivnost. Unutrašnji dio (tj. višecitoplazmatski) pore formiraju kombinovani segmenti S5 i S6 četiri domena. Region koji povezuje domene III i IV je također važan za funkciju kanala. Ova regija zatvara kanal nakon duže aktivacije, deaktivirajući ga.
Naponski upravljani Na+ kanali imaju tri glavna konformaciona stanja: zatvoreno, otvoreno i inaktivirano. Prijelazi naprijed/nazad između ovih stanja se na odgovarajući način nazivaju aktivacija/deaktivacija (između otvorenog i zatvorenog), inaktivacija/reaktivacija (između inaktiviranog i otvorenog) i oporavak od inaktivacije/deaktivacije zatvorenog stanja (između inaktiviranog, odnosno zatvorenog). Zatvorena i inaktivirana stanja su iononepropusna.
Prije nego što se pojaviakcijski potencijal,aksonska membrana je u svom normalnompotencijalu mirovanja, sa oko –70 mV u većini ljudskihneurona, a Na+ kanali su u deaktiviranom stanju, vanćelijski blokirani pored njihovihaktivacijskih ulaza/kapija. Kao odgovor na povećanje membranskog potencijala na oko –55 mV (u ovom slučaju uzrokovano akcijskim potencijalom), aktivacijska kapija se otvaraju, omogućavajući pozitivno nabijenim Na+ ionima da teku u neuron kroz kanala, uzrokujući povećanje napona na neuronskoj membrani na +30 mV u ljudskim neuronima. Budući da je napon na membrani u početku negativan, kako se njen napon povećava "do" i "preko" nule (od −70 mV u mirovanju do maksimalno +30 mV), tada se depolarizira. Ovo povećanje napona predstavlja rastuću fazu akcijskog potencijala.
| Akcijski potencijal | Membranski potencijal | Ciljni potencijal | Ciljno stanje ulaza | Ciljno neuronsko stanje |
|---|---|---|---|---|
| Odmaranje | −70 mV | −55 mV | Deaktivirano → Aktivirano | Polarizovano |
| Uspinjanje | −55 mV | 0 mV | Aktivirano | Polarizovano → Depolarizovano |
| Uspinjanje | 0 mV | +30 mV | Aktivirano | Polarizovano → Depolarizovano |
| Opadanje | +30 mV | 0 mV | Inaktivirano | Depolarizovano → Repolarizovano |
| Opadanje | 0 mV | −70 mV | Inaktivirano | Repolarizovano |
| Isticanje | −70 mV | −75 mV | Deaktivirano → Deaktivirano | Repolarizovano → Hiperpolarizovano |
| Odskakanje | −75 mV | −70 mV | Deaktivirano | Hiperpolarizovano → Polarizovano |
Na vrhuncuakcijskg potencijala, kada dovoljno Na+ uđe u neuron i membranski potencijal postane dovoljno visok, Na+ kanali se inaktiviraju zatvaranjem svoginaktivacijskog ulaza. Inaktivacijski ulaz može se smatrati "čepom" vezan za domene III i IV unutarćelijske alfa podjedinice kanala. Zatvaranje ulaza za inaktivaciju uzrokuje zaustavljanje protoka Na+ kroz kanal, što zauzvrat uzrokuje da membranski potencijal prestane da raste. Zatvaranje uaza za inaktivaciju stvara refraktorni period unutar svakog pojedinačnog Na+ kanala. Ovaj refraktorni period eliminira mogućnost da seakcijski potencijal kreće u suprotnom smjeru natrag prema somi. Kada je ulaz zatvoren za inaktivaciju, kanal je deaktiviran. S obzirom da Na+ kanal više ne doprinosi membranskom potencijalu, potencijal se smanjuje, nazad na svoj potencijal mirovanja kako se neuron repolarizira i nakon toga sam sebe hiperpolarizira, a to predstavlja fazu pada akcijskog potencijala. Refraktorni period svakog kanala je stoga od vitalnog značaja za propagiranje akcijskog potencijala jednosmjerno nizakson za pravilnu komunikaciju izmeđuneurona.
Kada membranski napon postane dovoljno nizak, ulaz za inaktivaciju se ponovo otvara, a aktivacijska kapija se zatvara u procesu koji se nazivadeinaktivacija. Kada je ulaz za aktivaciju zatvorena i kapija za inaktivaciju otvorena, Na+ kanal je ponovo u deaktiviranom stanju i spreman je da učestvuje u drugom akcijskom potencijalu.
Kada se bilo koji tipionskog kanala ne inaktivira, tada je uporno (ili tonijski) aktivan. Neki tipovi ionskih kanala su prirodno stalno aktivni. Međutim, genetičkemutacije koje uzrokuju trajnu aktivnost u drugim kanalima mogu uzrokovati bolest, stvaranjem pretjerane aktivnosti određenih tipovaneurona.Mutacije koje ometaju inaktivaciju Na+ kanala mogu doprinijeti kardiovaskularnim bolestima iliepilepsijskim napadima zbogstruja u prozoru, što može uzrokovati pretjerano uzbuđenje mišićnih i/ilinervnih ćelija.
Vremensko ponašanje Na+ kanala može se modelirati pomoćuMarkovljeve sheme ili formalizma tipaHodgkin–Huxleyevog tipa. U prethodnoj shemi, svaki kanal zauzima posebnostanje sadiferencijalnom jednadžbom koja opisuje prelaze između stanja; u potonjem, kanali se tretiraju kaopopulacija na koju utiču tri nezavisne varijable ulaženja. Svaka od ovih varijabli može postići vrijednost između 1 (potpuno propusna za ione) i 0 (potpuno nepropusna), pri čemu proizvod ovih varijabli daje postotak provodnih kanala. Može se pokazati da je Hodgkin–Huxleyev model ekvivalentan markovljevskom modelu.
nateijskog kanala sadržefilter selektivnosti građen od negativno nabijenihaminokiselinskih ostataka, koji privlače Na+ ion i ostavljaju vani negativno nabijene ione, kao što suhloridni. Kationi teku unutra i još više stežu dio pore đirok 0,3 x 0,5nm, koji je upravo toliko velik da dopusti prolaženje pojedinačnih iona Na+ pridruženih molekulama vodea. Veći K+ ioni ne mogu proći kroz ovo područje. Također kroz pore ne mogu proći ni ioni različitih (neodgovarajućih) veličina, kao ni negativno nabijeni ioni ostatakaglutaminske kiseline.
Naponski vođeni natrijski kanali obično se sastoje od alfa podjedinice koja formira pore ionske provodljivosti i jedne do dvije beta podjedinice koje imaju nekoliko funkcija, uključujući modulaciju zatvaranja kanala.[6] Ekspresija alfa podjedinice sama po sebi je dovoljna za stvaranje funkcionalnog kanala.
Porodica natrijskih kanala ima devet poznatih članova, sa identitetom aminokiselina >50% u trans-membranskim segmentima i regijama vanćelijskee petlje. Sda se koristi standardizirana nomenklatura za natrijske kanale i održava jeIUPHAR.[7][8]
Proteini ovih kanala nazivaju se Nav1.1 do Nav1.9. Imena gena se nazivaju SCN1A do SCN11A (gen SCN6/7A je dio potporodice Nax i ima neizvjesnu funkciju). Vjerovatni evolucijski odnos između ovih kanala, zasnovan na sličnosti njihovih aminokiselinskih sekvenci, prikazan je na priloženoj. Pojedinačni natrijski kanali se razlikuju, ne samo po njihovoj sekvenci već i po kinetici i profilima ekspresije. Neki od ovih podataka sumirani su u tabeli u nastavku.
| Protein | Gen | Ekspresijski profil | Povezane ljudskekanalopatije |
|---|---|---|---|
| SCN1A | Centralni neuroni,periferni neuronikardiomiociti | Febrilnaepilepsija,GEFS+,Dravetov sindrom (takođe poznat kaoteška mioklonska epilepsija dojenčadi ili SMEI), granični SMEI (SMEB), Westernov sindrom (također poznat kaoinfantilni grčevi), Dooseov sindrom (također poznat kaomioklonska astatična epilepsija), teško izlječiva dječja epilepsija s generaliziranim tonusno-klonusnim napadima (ICEGTC), Panayiotopoulosov sindrom, porodična hemiplegijskamigrena (FHM) , porodičniautizam, Rasmussensov encefalitis i Lennox-Gastautov sindrom[9] | |
| Nav1.2 | SCN2A | Centralni neuroni, periferni neuroni | Nsljednifebrilni epilepsijski napadi,epilepsija,poremećaji iz autističkog spektra |
| Nav1.3 | SCN3A | Centralni neuroni, periferni neuroni i kardimociti | Epilepsija,bolovi, moždane malformacije[10][11] |
| Nav1.4 | SCN4A | Skeletnmi mišići | Hiperkalemijska periodična paraliza,paramyotonia congenita imiotonija pogoršanakalijem |
| Nav1.5 | SCN5A | Srčanimiociti, neinerviraniskeletni mišići, centralnineuroni, glatke mišićne ćelije gastrointestinalnog trakta i Cajalove intersticijske ćelije | Srčani:sindrom dugog QT Tip 3,Brugada sindrom,progresivna bolest srčane provodljivosti, porodičnapretkomorska fibrilacija i idiopatskakomorska fibrilacija;[12] Gastrointestinalni:Sindrom iritabilnog crijeva;[13] |
| Nav1.6 | SCN8A | Centralni neuroni,ganglije dorzalnog korijena,periferni neuroni,srce, ćelijeglije | Epilepsija,[14]ataksija,distonija,tremor[15] |
| Nav1.7 | SCN9A | Ganglije dorzalnog korena, simpatičkineuroni,Schwannove ćelije ineuroendokrine ćelije | Eritromelalgija,PEPD,neosjetljivost na bol povezana s kanalopatijom[10] i nedavno otkriveni onesposobljavajući oblikfibromijalgija (rs6754031 polimorfizam)[16] |
| Nav1.8 | SCN10A | Ganglije dorzalnog korijena | bol,[10] neuropsihijatrijski poremećaji |
| Nav1.9 | SCN11A | Ganglije dorzalnog korijena | Bolovi[10] |
| Nax | SCN7A | Srce,maternica,skeletni mišići,astrociti,ganglijske ćelije dorzalnog korijena | Nepoznato |
Sljedeće prirodno proizvedene supstance uporno aktiviraju (otvaraju) natrijeve kanale:
Sljedeći toksini modificiraju otvaranje natrijumskih kanala:
compilation of genetic variations in the SCN1A gene that alter the expression or function of Nav1.1