1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.
Melatonin, također poznat i kaoN-acetil-5-methoksitriptamin jehormon kojeg prvenstveno lučiepifiza, a reguliraciklus spavanja-budnosti.[2] Kaododatak prehrani, često se koristi za kratkotrajno liječenjenesanice, a uobičajeno se uzima oralno.[3][4] Dokazi o njegovoj koristi za ovu upotrebu, međutim, nisu jaki.[5] Pregledom iz 2017. utvrđeno je da je početak spavanja nastupio šest minuta brže uz upotrebu, ali nije našao promjenu ukupnog vremena spavanja.[4]Lijekmelatoninski receptorramelteon može djelovati isto kao i dodaci melatoninu.[4]
Melatonin je normalno pronađen kod većine životinja, uključujući i ljude, i nekih drugih živih organizama, kao što sualge. Razine u cirkulaciji variraju tokom dnevnog ciklusa, a melatononin je važan za regulacijucirkadijskih ritmova nekoloiko bioloških funkcija. Mnogi biološki efekti melatonina idu preko aktivacijemelatoninskih receptora, dok je za druge odgovorna njegova uloga prodirućeg i moćnog antioksidansa sa posebnom ulogom u zaštitimitohondrijske ijedarneDNK.
Kod viših životinja, uključujući ljude, melatonin se proizvodi u pineocitima uepifizi (koja se nalazi u mozgu, ali izvan krvno-moždane barijere) i takođe umrežnjači,sočivima, GI traktu i drugim tkivima.Koža je, međutim, najveći organ koji ga proizvodi. U ćelijama kože nađeni su sve srukture za sintezu melatonina, kao i sam melatonin i njegov bioprodukt AFMK. Obje molekule se normalno stvaraju iz aminokiselinetriptofana (preko sinteze serotonina).Serotonin se pretvara u melatonin katalizomenzimaN-acetiltransferaza i 5-hidroksiindol-O-metiltransferaza.[6][7]
Proizvodnja melatonina u epifizi je pod uticajem suprahijazmatskkih jezdara (SCN)hipotalamusa, koja iz mrežnjače primaju informacije o dnevnim obrascima svjetla i tame. SCN ritmičnost i produkcija melatonina su pod uticajem informacija o svjetlosti koje putuju preko nedavno otkrivenog retinohipotalamskog trakta (RHT).
Informacije o svjetlosti i tami dolazi do SCN prekofotosenzitivnih ganglijskih ćelija mrežnjače, unutrašnjih fotosenzitivnih fotoreceptornih ćelija, koje se razlikuju od onih koji učestvuju u formiranju slike (što znači da su ove svjetlosno osjetljive ćelije treći tip ćelija u rmrežnjaći, pored čepića i štapića). One čine oko 2% mrežnjačinih ganglijskih ćelija kod ljudi i imaju fotosenzitivni pigment melanopsin. Osetljivost melanopsina odgovara onoj kod fotopigmenta zasnovanog navitaminu A, sa maksimumom osetljivošću od oko 484 nm (plavi dio spektra). Ovi signalni fotoperiodi ulaze ucirkadijski ritam, i rezultirajuća proizvodnja specifičnih “tamom” i “svetlošću” induciranih nervnih i endokrinih signala regulira ritmove ponašanja i psihološke cirkadijske ritmove.
Melatonin može proizvoditi i niz drugih perifernih ćelija, kao što su one ukoštane srži,limfociti iepitelne ćelije. Obično je koncentracija melatonina u ovim ćelijama mnogo viša nego ukrvi, ali izgleda da nije regulirana fotoperiodizmom.
Melatonn sintetizira i niz biljaka, kao što jeriža, a konzumirani melatonin se pokazao sposobnim da dođe do melatoninskih veznih mjesta u mozgu sisara i veže se za njih.
AmeričkaUprava za hranu i lijekove (FDA) melatonin kategorizira kao dodatak prehrani, a prodaje se bez recepta uSAD iKanadi. Propisi FDA koji se primjenjuju na lijekove nisu primjenjivi na melatonin, iako je FDA utvrdila kao lažne tvrdnje da liječikancer. Kako melatonin može štetiti u kombinaciji s određenim lijekovima ili u slučaju određenih poremećaja, prije odluke o uzimanju melatonina potrebno je posavjetovati se s ljekarom ili farmaceutom. U mnogim je zemljama, melatonin prepoznat kaoneurohormon i ne može se prodavati bez recepta..[8]
Zabilježen je prirodni melatonin u hrani koja uključuje i višnje i trešnje do približno 0,17–13.46 ng/g,[9] banane i grožđe, rižu i žitarice, zelene biljne organe, šljive,[10] maslinovo ulje,vino[11] i pivo. Kada ptice jedu biljnu hranu koja je bogata melatoninom, poput riže, melatonin se veže za receptore za melatonin u mozgu.[12] Kada ljudi konzumiraju hranu bogatu melatoninom, poput banana, ananasa i narandže, razina melatonina u krvi značajno raste.[13]
Pića i grickalice sa melatoninom prodavali su se u trgovinama, trgovima i klubovima u maju 2011. godine.[14] FDA je razmotrila mogu li se ovi prehrambeni proizvodi i dalje prodavati s oznakom "dodaci prehrani". Tako je 13. januara 2010. godine izdato Pismo upozorenja za inovativne napitke, nekoliko pića koja se prodaju kao pića, navodeći da melatonin, iako zakonit kao dodatak prehrani, nije odobren kaoaditiv hrani.[15]
Melatonin je vezan za mehanizam kojim nekivodozemci igmizavci mijenjaju boju kože, a ta povezanost je i dovela do otkrića ove supstance.[16] McCord i Allen otkrili su1917. da ekstraktepifizekrava osvjetljava kožu žabe.[17] Profesordermatologije Aaron B. Lerner i suradnici sa Jelskog univerziteta, nadajući se da je ova supstanca možda korisna u liječenju bolesti kože, izolirali su je i nazvali je hormonmelatonin1958.[18] Sredinom 70-tih godina Lynch i suradnici demonstrirali su[19] da je produkcija melatonina podložnacirkadijanskom ritmu u ljudskimepifizama. Otkriće da je melatonin antioksidans slijedilo je1993.[20] Otprilike u isto vreme, ovaj hormon je dobio mnogo publiciteta kao mogući lijek za mnogebolesti.[21]
UEvropskoj uniji je indiciran za liječenje nesanice u djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina sporemećajem spektra autizma (ASD) i / ili kodSmith-Magenis sindroma, gdje mjere higijene spavanja nisu bile dovoljne i za monoterapiju za kratkotrajno liječenje primarne nesanice koju karakterizira loš kvalitet spavanja kod ljudi starijih od 55 godina.
Stajališta o dobrobiti melatonina zanesanicu su pomiješana. PregledAgencije za zdravstvena istraživanja i kvalitet (AHRQ) iz 2015. godine naveo je da su dokazi o dobrobiti za opću populaciju nejasni. Pregled iz 2017., ustanovio je skroman učinak na vrijeme do početka spavanja. Još jedan pregled iz 2017. godine smanjio je početak spavanja za šest minuta, ali nije ustanovio razliku u ukupnoj dužini spavanja. Melatonin također može biti koristan usindromu kasne faze spavanja.[27][28][29] U Evropi se koristi za kratkotrajno liječenje nesanice kod ljudi starijih od 55 godina.[30] Smatra se da je agens prve linije u ovoj grupi.[4]
Cochraneov pregled iz 2016. godine nije našao dokaze da je melatonin riješio probleme sa spavanjem kod ljudi sa umjerenom do teškom demencijom zbogAlzheimerove bolesti.[31] Pregledom iz 2019. utvrđeno je da iako melatonin može poboljšati san u minimalnom kognitivnom oštećenju, nakon pojave Alzheimerove bolesti malo ima ikakvog efekta.[32] Melatonin može, međutim, pomoći prizalaski sunca.[33]
Melatonin je prvi put prijavljen kao snažan antioksidans i sredstvo za uklanjanje slobodnih radikala 1993.[34]In vitro, melatonin djeluje kao direktni sredstvo za uklanjanje radikala kisika i reaktivnih dušičnih vrsta, uključujući OH•, O2−• i NO•.[35][36] U biljkama melatonin djeluje s drugim antioksidansima na poboljšanju ukupne učinkovitosti svakog antioksidansa. Dokazano je da je melatonin dvostruko aktivniji odvitamina E, za koji se vjeruje da je najučinkovitiji lipofilni antioksidans[37] Prekotransdukcije signala krozmelatoninski receptor, melatonin promoviraekspresiju antioksidansnihenzima, kao što susuperoksid-dismutaza,glutation-peroksidaza ,glutation-reduktaza ikatalaza.[38][39]
Melatonin se pojavljuje u visokim koncentracijama unutarmitohondrijske tečnosti koja znatno prelazi koncentraciju melatoninaplazme. Zbog njegove sposobnosti uklanjanja slobodnih radikala, indirektnih učinaka na ekspresiju antioksidacijskih enzima i njegovih značajnih koncentracija unutarmitohondrija, brojni autori su naveli da melatonin ima važnu fiziološku funkciju kao mitohondrijski antioksidans.[38][40][41][42][43]
Metaboliti melatonina koji nastaju reakcijom melatonina sareaktivnom vrstom kisika ili reaktivnom vrstomdušika, također reagiraju i smanjuju količinu slobodnih radikala.[39][43] Melatonin metabolites generated from redox reactions includecyclic 3-hydroxymelatonin, N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine (AFMK), and N1-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK).[39][43]
Iako je poznato da melatonin stupa u interakciju saimunskim sistemom,[44][45] detalji tih interakcija nisu jasni. Čini se da jeantiupalni efekat najrelevantniji. Bilo je nekoliko pokusa dizajniranih da procjenjuju efikasnost melatonina u liječenju bolesti. Većina postojećih podataka temelji se na malim, nepotpunim ispitivanjima. Smatra se da je svaki pozitivni imunski učinak rezultat melatonina koji djeluje na receptore visokog afiniteta (MT1 i MT2) izražene u imunokompetentnim ćelijama. U pretkliničkim studijama, melatonin može poboljšati proizvodnjucitokina ,[46] i radeći to, suprotstaviti sestečenim imunodeficijencijama. Neka istraživanja također sugeriraju da bi melatonin mogao biti koristan u borbi protiv zaraznih bolesti[47] uključujući virusne, poputHIVa i bakterijskih infekcija, a potencijalno i u liječenjukancera.
Kada se koristi nekoliko sati prije spavanja prema krivulji faznog odgovora za melatonin kod ljudi, male količine (0,3 mg[49]) melatonina mijenjaju cirkadijski sat ranije, promovirajući raniji početak sna i jutarnjeg buđenja.[7][50] Melatonin se brzo apsorbira i distribuira, dostižući maksimalne koncentracije u plazmi nakon 60 minuta primjene, a zatim se eliminira. Ima poluživot od 35–50 minuta.[51] Kod ljudi se 90% oralno primijenjenog egzogenog melatonina eliminira u jednom prolazu kroz jetru, mala količina se izluči urinom, a mala količina se nalazi u pljuvački.[3] Bioraspoloživost melatonina je između 10 i 50%.
Melatonin se metabolizira u jetri citohromom P450, enzimom CYP1A2 do 6-hidroksimelatonina. Metaboliti se konjugiraju sa sumpornom kiselinom ili glukuronskom kiselinom za izlučivanje mokraćom. Oko 5% melatonina se izlučuje u urinu kao nepromenjeni lijek.
Pregled nacionalnih institucija za rak 2013. utvrdio je da su dokazi neuporedivi.[52] Pregledom nepostupanja kliničkog ispitivanja iz 2005., utvrđena je smanjena stopa smrtnosti, ali potrebna su tzv slijepa kontrolna i neavisno provedena randomizirana kontrolirana.[53]
Pregledom iz 2016. godine nije pronađena korisna uloga melatonina u smanjenju učestalosti napada ili poboljšanju kvalitete života kod ljudi koji imaju epilepsiju.[54]
Melatonin može poboljšati san kod ljudi saspektrom autizma.[56] Djeca s autizmom imaju abnormalne melatoninske puteve i fiziološke razine melatonina ispod prosjeka.[57][58] Pokazano je da suplementacija melatoninom poboljšava trajanje sna, latenciju početka spavanja i noćna buđenja.[57][59][60] Međutim, mnoga istraživanja o melatoninu i autizmu oslanjaju se na razine poboljšanja koje su sami izvještavali i potrebno je strožije ispitivanje..
Dok pakiranje melatonina često upozorava na upotrebu kod osoba mlađih od 18 godina, studije sugeriraju da je melatonin efikasan i siguran lijek za nesanicu kod ljudi sporemećajem hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) uključujući djecu. Međutim, potrebne su veće i duže studije kako bi se uspostavila dugoročna sigurnost i optimalno doziranje.[61]
Melatonin u odnosu na placebo je djelotvoran za smanjenje prijeoperativne anksioznosti kod odraslih ako se daje kao premedikacija. Može biti podjednako efikasan kao i standardni tretman midazolamom u smanjenju preoperativne anksioznosti. Melatonin može takođe smanjiti postoperativnu anksioznost (mereno 6 sati nakon operacije) u poređenju s placebom.[62]
Neki dodatni korisnici melatonina prijavljuju porast živopisnog sanjanja. Izuzetno visoke doze melatonina povećale su vremena REM spavanja i aktivnosti snova kod ljudi sa i beznarkolepsije.[63] Neki dokazi podržavajuantidepresivni efekat.[64]
^abBuscemi N, Vandermeer B, Pandya R, Hooton N, Tjosvold L, Hartling L, et al. (novembar 2004)."Melatonin for treatment of sleep disorders"(PDF).Evidence Report/Technology Assessment No. 108. (Prepared by the University of Alberta Evidence-based Practice Center, under Contract No. 290-02-0023.) AHRQ Publication No. 05-E002-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), US Department of Health and Human Services (108): 1–7.doi:10.1037/e439412005-001.PMC4781368.PMID15635761. Arhivirano soriginala(PDF), 3. 5. 2013. Pristupljeno 5. 6. 2013.
^abcdMatheson E, Hainer BL (juli 2017). "Insomnia: Pharmacologic Therapy".American Family Physician.96 (1): 29–35.PMID28671376.
^Brasure M, MacDonald R, Fuchs E, Olson CM, Carlyle M, Diem S, et al. (2015). "Management of Insomnia Disorder[Internet]".AHRQ Comparative Effectiveness Reviews.15 (16): EHC027–EF.PMID26844312.
^Burkhardt S, Tan DX, Manchester LC, Hardeland R, Reiter RJ (oktobar 2001). "Detection and quantification of the antioxidant melatonin in Montmorency and Balaton tart cherries (Prunus cerasus)".Journal of Agricultural and Food Chemistry.49 (10): 4898–902.doi:10.1021/jf010321.PMID11600041.
^Lamont KT, Somers S, Lacerda L, Opie LH, Lecour S (maj 2011). "Is red wine a SAFE sip away from cardioprotection? Mechanisms involved in resveratrol- and melatonin-induced cardioprotection".Journal of Pineal Research.50 (4): 374–80.doi:10.1111/j.1600-079X.2010.00853.x.PMID21342247.
^Hattori A, Migitaka H, Iigo M, Itoh M, Yamamoto K, Ohtani-Kaneko R, et al. (mart 1995). "Identification of melatonin in plants and its effects on plasma melatonin levels and binding to melatonin receptors in vertebrates".Biochemistry and Molecular Biology International.35 (3): 627–34.PMID7773197.
^Sae-Teaw M, Johns J, Johns NP, Subongkot S (august 2013). "Serum melatonin levels and antioxidant capacities after consumption of pineapple, orange, or banana by healthy male volunteers".Journal of Pineal Research.55 (1): 58–64.doi:10.1111/jpi.12025.PMID23137025.
^Rodriguez RR (13. 1. 2010)."Warning Letter".Inspections, Compliance, Enforcement, and Criminal Investigations. U.S. Food and Drug Administration. Arhivirano soriginala, 12. 1. 2017.
^Sugden D, Davidson K, Hough KA, Teh MT (2004). "Melatonin, melatonin receptors and melanophores: a moving story".Pigment Cell Research.17 (5): 454–60.doi:10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x.PMID15357831.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Coates, Paul M. (2005).Encyclopedia of Dietary Supplements. Marc R. Blackman, Gordon M. Cragg, Mark Levine, Joel Moss, Jeffrey D. White. CRC Press. str. 457–466.ISBN0824755049. Pristupljeno 31. 3. 2009.Referenca sadrži prazan nepoznati parametar:|chapterurl= (pomoć)
^Lynch HJ, Wurtman RJ, Moskowitz MA, Archer MC, Ho MH (1975). "Daily rhythm in human urinary melatonin".Science.187 (4172): 169–71.doi:10.1126/science.1167425.PMID1167425.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Tan D.X., L.D. Chen, B. Poeggeler, L.C. Manchester, R.J. Reiter (1993) Melatonin: a potent, endogenous hydroxyl radical scavenger. Endocrine J. 1: 57-60
^Altun A, Ugur-Altun B (maj 2007). "Melatonin: therapeutic and clinical utilization".International Journal of Clinical Practice.61 (5): 835–45.doi:10.1111/j.1742-1241.2006.01191.x.PMID17298593.
^Boutin JA, Audinot V, Ferry G, Delagrange P (august 2005). "Molecular tools to study melatonin pathways and actions".Trends in Pharmacological Sciences.26 (8): 412–9.doi:10.1016/j.tips.2005.06.006.PMID15992934.
^Hardeland R (juli 2005). "Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance".Endocrine.27 (2): 119–30.doi:10.1385/ENDO:27:2:119.PMID16217125.
^Reiter RJ, Acuña-Castroviejo D, Tan DX, Burkhardt S (juni 2001). "Free radical-mediated molecular damage. Mechanisms for the protective actions of melatonin in the central nervous system".Annals of the New York Academy of Sciences.939 (1): 200–15.Bibcode:2001NYASA.939..200R.doi:10.1111/j.1749-6632.2001.tb03627.x.PMID11462772.
^Poeggeler B, Saarela S, Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC, Barlow-Walden LR (novembar 1994). "Melatonin—a highly potent endogenous radical scavenger and electron donor: new aspects of the oxidation chemistry of this indole accessed in vitro".Annals of the New York Academy of Sciences.738 (1): 419–20.Bibcode:1994NYASA.738..419P.doi:10.1111/j.1749-6632.1994.tb21831.x.PMID7832450.
^Pieri C, Marra M, Moroni F, Recchioni R, Marcheselli F (1994). "Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E".Life Sciences.55 (15): PL271-6.doi:10.1016/0024-3205(94)00666-0.PMID7934611.
^Reiter RJ, Rosales-Corral S, Tan DX, Jou MJ, Galano A, Xu B (novembar 2017). "Melatonin as a mitochondria-targeted antioxidant: one of evolution's best ideas".Cellular and Molecular Life Sciences.74 (21): 3863–3881.doi:10.1007/s00018-017-2609-7.PMID28864909.
^Reiter RJ, Mayo JC, Tan DX, Sainz RM, Alatorre-Jimenez M, Qin L (oktobar 2016). "Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers".Journal of Pineal Research.61 (3): 253–78.doi:10.1111/jpi.12360.PMID27500468.
^Manchester LC, Coto-Montes A, Boga JA, Andersen LP, Zhou Z, Galano A, et al. (novembar 2015). "Melatonin: an ancient molecule that makes oxygen metabolically tolerable".Journal of Pineal Research.59 (4): 403–19.doi:10.1111/jpi.12267.PMID26272235.
^abcMayo JC, Sainz RM, González-Menéndez P, Hevia D, Cernuda-Cernuda R (novembar 2017). "Melatonin transport into mitochondria".Cellular and Molecular Life Sciences.74 (21): 3927–3940.doi:10.1007/s00018-017-2616-8.PMID28828619.
^Carrillo-Vico A, Guerrero JM, Lardone PJ, Reiter RJ (juli 2005). "A review of the multiple actions of melatonin on the immune system".Endocrine.27 (2): 189–200.doi:10.1385/ENDO:27:2:189.PMID16217132.
^Arushanian EB, Beĭer EV (2002). "[Immunotropic properties of pineal melatonin]".Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (jezik: Russian).65 (5): 73–80.PMID12596522.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
^Carrillo-Vico A, Reiter RJ, Lardone PJ, Herrera JL, Fernández-Montesinos R, Guerrero JM, Pozo D (maj 2006). "The modulatory role of melatonin on immune responsiveness".Current Opinion in Investigational Drugs.7 (5): 423–31.PMID16729718.
^Maestroni GJ (mart 2001). "The immunotherapeutic potential of melatonin".Expert Opinion on Investigational Drugs.10 (3): 467–76.doi:10.1517/13543784.10.3.467.PMID11227046.
^Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G (novembar 2005). "Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis".Journal of Pineal Research.39 (4): 360–6.doi:10.1111/j.1600-079X.2005.00258.x.PMID16207291.
^Brigo F, Igwe SC, Del Felice A (august 2016). "Melatonin as add-on treatment for epilepsy".The Cochrane Database of Systematic Reviews (8): CD006967.doi:10.1002/14651858.CD006967.pub4.PMID27513702.
