MSH6 ilimutS homolog 6 jestgen koji se kodljudi nalazi nahromosomu 2. To jegen koji kodira protein Msh6 zapopravak neusklađenosti DNK u pupajućem kvascuSaccharomyces cerevisiae. To je homolog ljudskog "G/T vezujućeg proteina" (GTBP) koji se također naziva p160 ili hMSH6 (ljudski MSH6). Protein MSH6 je član mutatora S (MutS), porodice proteina koji su uključeni u popravku oštećenja DNK.
MSH6 je prvi put identificiran u kvascuS. cerevisiae zbog svojehomologije sa MSH2. Identifikacija ljudsog gena GTBP i naknadna dostupnost aminokiselinske sekvence pokazala je da su MSH6 kvasca i ljudski GTBP više povezani jedni s drugima nego bilo koji drugi MutS homolog, sa 26,6% aminokiselinskog identiteta.[5] Tako je GTBP dobio ime ljudski MSH6 ili hMSH6.
U ljudskomgenomu, hMSH6 nalazi se na hromozomu 2. Sadržistrukturni motiv koji vezuje Walker-A/Badeninskinukleotid, što je najkonzerviranija sekvenca pronađena u svim MutShomolozima.[7] Kao i kod drugih MutS homologa, hMSH6 ima unutrašnju aktivnostATPaze. Funkcionira isključivo kada je vezan za hMSH2 kaoheterodimer, iako sam hMSH2 može funkcionirati kao homomultimer ili kao heterodimer s hMSH3.[8]
Nepodudarnosti se obično javljaju kao rezultat grešaka ureplikaciji DNK,genetičke rekombinacije ili drugih hemijskih i fizičkih faktora.[9] Prepoznavanje tih neusklađenosti i njihovo popravljanje izuzetno je važno za ćelije, jer neuspjeh u tome rezultira nestabilnošćumikrosatelita, povećanom stopom spontanih mutacija (fenotip mutatora) i osjetljivošću na HNPCC..[7][10]hMSH6 se kombinuje sa hMSH2 i formira aktivniproteinski kompleks, hMutS alfa, koji se također naziva i hMSH2-hMSH6.
Prepoznavanje neusklađenosti putem ovog kompleksa regulirano je transformacijom ADP → ATP, što pruža dokaz da hMutS alfa kompleks funkcionira kao molekulni prekidač.[11] U normalnoj DNK, adenin (A) se vezuje za timin (T), a citozin (C) se vezuje za guanin (G). Ponekad će doći do neusklađenosti u kojoj će se T povezati sa G, što se naziva G/T neusklađenost. Kada se prepozna G/T neusklađenost, hMutS alfa kompleks se veže i razmjenjuje ADP za ATP.[10] Razmjena ADP → ATP uzrokuje konformacijsku promjenu za pretvaranje hMutS alfa u kliznu stezaljku koja može difundirati duž DNK kičme.[10] ATP inducira oslobađanje kompleksa iz DNK i omogućava hMutS alfa da se disocira duž DNK kao klizna stezaljka. Ova transformacija pomaže u pokretanju nizvodnih događaja za popravku oštećene DNK.[10]
Iako mutacije u hMSH2 uzrokuju jak općifenotip mutatora, mutacije u hMSH6 uzrokuju samo skroman muttorski fenotip.[5] Na nivou gena, otkriveno je da mutacije uzrokuju prvenstveno mutacije supstitucije na jednoj bazi, što sugerira da uloga hMSH6 prvenstveno je za ispravljanje mutacija supstitucije jedne baze i u manjoj mjeri mutacija insercije/delecije jedne baze.[5]
Mutacije u genu hMSH6 uzrokuju da protein bude nefunkcionalan ili samo djelomično aktivan, čime se smanjuje njegova sposobnost popravljanja grešaka u DNK. Gubitak funkcije MSH6 rezultira nestabilnošću kod ponavljanja mononukleotida.[5] HNPCC je najčešće uzrokovan mutacijama u hMSH2 i hMLH1, ali mutacije u hMSH6 povezane su s atipskim oblikom HNPCC.[12] Čini se da jepenetrantnost kolorektumskog karcinoma niža u ovim mutacijama, što znači da je nizak udio nositelja mutacije hMSH6 prisutan sa bolešću. Rak endometrija, s druge strane, čini se važnijom kliničkom manifestacijom za žene nositeljice mutacije. Početak raka endometrija, kao iraka debelog crijeva u porodicama sa hMSH6 mutacijama je oko 50 godina. Ovo je odgođeno u poređenju sa pojavom tumora povezanih s hMSH2 u dobi od 44 godine.[12]
DvijemikroRNK,miR21 imiR-155, ciljaju genehMSH6 ihMSH2 zapopravak DNK neusklađenosti (MMR), da uzrokuju smanjenu ekspresiju njihovih proteina.[13][14] Ako je jedna ili druga od ove dvije mikroRNK pretjerano eksprimirana, proteini hMSH2 i hMSH6 su nedovoljno eksprimirani, što rezultira smanjenom popravkom neusklađenosti DNK i povećanomnestabilnošću mikrosatelita.
Jedna od ovih mikroRNK,miR21, regulirana jeepigenetičkimetilacijskoh stanjaCpG-ostrva u jednj ili drugoj od svoje dvijepromotorske regije.[15] Hipometilacija njegovog promotorskog regionapovezana je se povećanom ekspresijommiRNK.[16] Visoka ekspresija mikroRNK izaziva represiju tih ciljnih gena (vidimikroRNK utišavanje gena). U 66% do 90% oslučajeva raka debelog crijeva, miR-21 je nadeksprimiran,[13] a općenito mjereni nivoi hMSH2 opadaju (a hMSH6 je nestabilan bez hMSH2[14]).
Kada je miR-155 bio povišen, hMSH2 je bio nedovoljno eksprimiran u 44% do 67% istih tkiva (a hMSH6 je vjerovatno i nedovoljno eksprimiran, a također je nestabilan u odsustvu hMSH2).[14]
^abFishel R, Kolodner RD (1995). "Identification of mismatch repair genes and their role in the development of cancer".Current Opinion in Genetics & Development.5 (3): 382–95.doi:10.1016/0959-437X(95)80055-7.PMID7549435.
^Bocker T, Barusevicius A, Snowden T, Rasio D, Guerrette S, Robbins D, Schmidt C, Burczak J, Croce CM, Copeland T, Kovatich AJ, Fishel R (Feb 1999). "hMSH5: a human MutS homologue that forms a novel heterodimer with hMSH4 and is expressed during spermatogenesis".Cancer Research.59 (4): 816–22.PMID10029069.
Palombo F, Gallinari P, Iaccarino I, Lettieri T, Hughes M, D'Arrigo A, Truong O, Hsuan JJ, Jiricny J (Jun 1995). "GTBP, a 160-kilodalton protein essential for mismatch-binding activity in human cells".Science.268 (5219): 1912–4.Bibcode:1995Sci...268.1912P.doi:10.1126/science.7604265.PMID7604265.
Papadopoulos N, Nicolaides NC, Liu B, Parsons R, Lengauer C, Palombo F, D'Arrigo A, Markowitz S, Willson JK, Kinzler KW (Jun 1995). "Mutations of GTBP in genetically unstable cells".Science.268 (5219): 1915–7.Bibcode:1995Sci...268.1915P.doi:10.1126/science.7604266.PMID7604266.
Risinger JI, Umar A, Boyd J, Berchuck A, Kunkel TA, Barrett JC (Sep 1996). "Mutation of MSH3 in endometrial cancer and evidence for its functional role in heteroduplex repair".Nature Genetics.14 (1): 102–5.doi:10.1038/ng0996-102.PMID8782829.S2CID25456490.
Nicolaides NC, Palombo F, Kinzler KW, Vogelstein B, Jiricny J (Feb 1996). "Molecular cloning of the N-terminus of GTBP".Genomics.31 (3): 395–7.doi:10.1006/geno.1996.0067.PMID8838326.
Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, Kikuchi-Yanoshita R, Muraoka M, Yasuno M, Igari T, Koike M, Chiba M, Mori T (Nov 1997). "Germline mutation of MSH6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer".Nature Genetics.17 (3): 271–2.doi:10.1038/ng1197-271.PMID9354786.S2CID22473295.
Yin J, Kong D, Wang S, Zou TT, Souza RF, Smolinski KN, Lynch PM, Hamilton SR, Sugimura H, Powell SM, Young J, Abraham JM, Meltzer SJ (1998). "Mutation of hMSH3 and hMSH6 mismatch repair genes in genetically unstable human colorectal and gastric carcinomas".Human Mutation.10 (6): 474–8.doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:6<474::AID-HUMU9>3.0.CO;2-D.PMID9401011.
Wei Q, Guan Y, Cheng L, Radinsky R, Bar-Eli M, Tsan R, Li L, Legerski RJ (1998). "Expression of five selected human mismatch repair genes simultaneously detected in normal and cancer cell lines by a nonradioactive multiplex reverse transcription-polymerase chain reaction".Pathobiology.65 (6): 293–300.doi:10.1159/000164141.PMID9491849.
Wang Q, Lasset C, Desseigne F, Saurin JC, Maugard C, Navarro C, Ruano E, Descos L, Trillet-Lenoir V, Bosset JF, Puisieux A (1999). "Prevalence of germline mutations of hMLH1, hMSH2, hPMS1, hPMS2, and hMSH6 genes in 75 French kindreds with nonpolyposis colorectal cancer".Human Genetics.105 (1–2): 79–85.doi:10.1007/s004390051067.PMID10480359.
Wijnen J, de Leeuw W, Vasen H, van der Klift H, Møller P, Stormorken A, Meijers-Heijboer H, Lindhout D, Menko F, Vossen S, Möslein G, Tops C, Bröcker-Vriends A, Wu Y, Hofstra R, Sijmons R, Cornelisse C, Morreau H, Fodde R (Oct 1999). "Familial endometrial cancer in female carriers of MSH6 germline mutations".Nature Genetics.23 (2): 142–4.doi:10.1038/13773.PMID10508506.S2CID30251596.
