Nalazi se umitohondrijama, aiRNK frataksina se uglavnom eksprimira u tkivima s visokom brzinommetabolizma. Funkcija frataksina nije jasna, ali je uključen u sastavljanje klastera gvožđa i sumpora. Predloženo je da djeluje ili kao gvožđevšaperon ili kao protein za skladištenje gvožđa. Smanjena ekspresija frataksina je uzrokFriedreichove ataksije.
Rendgenska kristalografija pokazala je da se ljudski frataksin sastoji odβ-listova koje podržava par paralelnihα-heliksa, tvoreći kompaktni αβ sendvič.[8] Frataksinskihomolozi u drugih vrsta su slični, sa istom strukturom jezgra. Međutim, repne sekvence frataksina, koje se protežu od kraja jedne spirale, razlikuju se u sekvenci i razlikuju se po dužini. Ljudski frataksin ima dužu repnu sekvencu od frataksina koji se nalazi ubakterijama ilikvascima. Pretpostavlja se da je svrha repa stabilizacija proteina.[8]
Frataksin je lokaliziran umitohondrijama. Funkcija frataksina nije potpuno jasna, ali izgleda da je uključen u sastavljanjegrupa gvožđe-sumporna grupa. Predloženo je da djeluje ili kao gvožđevšaperon ili kao protein za skladištenjegvožđa.[10]
Oko 96% pacijenata sa FRDA imaponavljajuću ekspanziju trinukleotida GAA uintronu 1 obaalela FXN gena.[18] Sve u svemu, to dovodi do smanjenja sinteze frataksinskeiRNK i smanjenja (ali ne i obustavlja) sintezu proteina frataksina kod ljudi sa FRDA. (Podgrupa pacijenata sa FRDA ima ekspanziju GAA u jednom hromosomu itačkastu mutaciju u FXNegzonu u drugom hromosomu.) U tipskom slučaju, dužinaalela sa kraćom ekspanzijom GAA obrnuto korelira sa nivoima frataksina . Periferno tkivo pacijenata sa FRDA obično ima manje od 10% nivoa frataksina koje pokazuju nepogođene osobe.[18] Niži nivoi frataksina rezultiraju ranijim početkom i bržim napredovanjem bolesti.
FRDA karakteriziraju ataksija, gubitak osjetila i kardiomiopatija. Nije sasvim jasan razlog zašto nedostatak frataksina uzrokuje ove simptome. Na ćelijskoj razini, povezan je s nakupljanjem gvožga u mitohondrijama i povećanom osjetljivošću na oksidanse. Iz razloga koji nisu dobro razumljivi, ovo prvenstveno utiče natkivokorijene dorzalnih ganglija,mali mozak isrčani mišić.[9]
Kod miševa je potpuna inaktivacija gena FXN smrtonosna u ranojembrioskoj fazi.[19] Iako gotovo svi organizmi eksprimirajuhomologe frataksina, ponavljanje GAA uintronu 1 postoji samo kod ljudi i drugihprimata, pa semutacija koja uzrokuje FDRA ne može prirodno pojaviti u drugim životinjama. Naučnici su razvili nekoliko opcija za modeliranje ove bolesti kod miševa. Jedan pristup je utišavanje ekspresije frataksina u samo jednom specifičnom tipu tkiva od interesa:srce (miševi modificirani na ovaj način nazivaju se MCK), svineuroni (NSE) ili samokičmena moždina imali mozak (PRP).[20] Drugi pristup uključujeinserciju ekspanzije GAA u prvi intron mišjeg gena FXN, koji bi trebao inhibirati proizvodnju frataksina, baš kao i kod ljudi. Miševi koji suhomozigotni za ovaj modificirani gen nazivaju se KIKI (skr. odeng.knock-inknock-in), a složeni heterozigoti nastali križanjem KIKI miševa s frataksinom – KIKO (skr.eng.knockoutinknock-out). Međutim, čak i miševi KIKO i dalje eksprimiraju 25-36% normalne razine frataksina i pokazuju vrlo blage simptome. Konačni pristup uključuje stvaranjetransgenih miševa sa GAA proširenom verzijom gena ljudskog frataksina. Ovi miševi se zovu YG22R (jedna GAA sekvenca od 190 ponavljanja) i YG22R (dvije GAA sekvence od 90 i 190 ponavljanja). Ovi miševi pokazuju simptome slične ljudskim pacijentima.[20]
Prekomjerna ekspresija frataksina uDrosophila pokazala je povećanje antioksidativnih sposobnosti, otpornost na povrede oksidativnog stresa idugovječnost,[21] podupirući teoriju da je uloga frataksina zaštititi mitohondrije od oksidativnog stresa i nastalog ćelijskog oštećenja.
Fibroblasti iz miševskog modela fibroblasta pacijenata sa FRDA i FRDA pokazuju povećane razine dvolančanih prekidaDNK.[22]Sistem isporuke gena za lentivirus je korišten za isporuku gena frataksina u FRDA model miša i ćelije ljudskih pacijenata, što je rezultiralo dugoročno obnovljenom ekspresijom frataksinskeiRNK i proteina frataksina. Ova obnovljena ekspresija gena frataksina bila je praćena značajnim smanjenjem broja prekida dvostruke DNK.[22] Čini se da oštećeni frataksin u ćelijama FRDA uzrokuje smanjeni kapacitet za popravak oštećeneDNK i to može doprinijetineurodegeneraciji.[22]
↑Adinolfi S, Iannuzzi C, Prischi F, Pastore C, Iametti S, Martin SR, Bonomi F, Pastore A (Apr 2009). "Bacterial frataxin CyaY is the gatekeeper of iron-sulfur cluster formation catalyzed by IscS".Nature Structural & Molecular Biology.16 (4): 390–6.doi:10.1038/nsmb.1579.PMID19305405.S2CID205522816.
↑Dürr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C, Penet C, Mandel JL, Brice A, Koenig M (Oct 1996). "Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich's ataxia".The New England Journal of Medicine.335 (16): 1169–75.doi:10.1056/NEJM199610173351601.PMID8815938.
↑Koutnikova H, Campuzano V, Foury F, Dollé P, Cazzalini O, Koenig M (Aug 1997). "Studies of human, mouse and yeast homologues indicate a mitochondrial function for frataxin".Nature Genetics.16 (4): 345–51.doi:10.1038/ng0897-345.PMID9241270.S2CID5883249.
↑Pan X, Ding Y, Shi L (Nov 2009). "The roles of SbcCD and RNaseE in the transcription of GAA x TTC repeats in Escherichia coli".DNA Repair.8 (11): 1321–7.doi:10.1016/j.dnarep.2009.08.001.PMID19733517.
Koutnikova H, Campuzano V, Foury F, Dollé P, Cazzalini O, Koenig M (Aug 1997). "Studies of human, mouse and yeast homologues indicate a mitochondrial function for frataxin".Nature Genetics.16 (4): 345–51.doi:10.1038/ng0897-345.PMID9241270.S2CID5883249.
Wilson RB, Roof DM (Aug 1997). "Respiratory deficiency due to loss of mitochondrial DNA in yeast lacking the frataxin homologue".Nature Genetics.16 (4): 352–7.doi:10.1038/ng0897-352.PMID9241271.S2CID22652291.
Rötig A, de Lonlay P, Chretien D, Foury F, Koenig M, Sidi D, Munnich A, Rustin P (Oct 1997). "Aconitase and mitochondrial iron-sulphur protein deficiency in Friedreich ataxia".Nature Genetics.17 (2): 215–7.doi:10.1038/ng1097-215.PMID9326946.S2CID23151137.
Jiralerspong S, Liu Y, Montermini L, Stifani S, Pandolfo M (1997). "Frataxin shows developmentally regulated tissue-specific expression in the mouse embryo".Neurobiology of Disease.4 (2): 103–13.doi:10.1006/nbdi.1997.0139.PMID9331900.S2CID6520439.
Zühlke C, Laccone F, Cossée M, Kohlschütter A, Koenig M, Schwinger E (Jul 1998). "Mutation of the start codon in the FRDA1 gene: linkage analysis of three pedigrees with the ATG to ATT transversion points to a unique common ancestor".Human Genetics.103 (1): 102–5.doi:10.1007/s004390050791.PMID9737785.S2CID26999143.
Forrest SM, Knight M, Delatycki MB, Paris D, Williamson R, King J, Yeung L, Nassif N, Nicholson GA (Aug 1998). "The correlation of clinical phenotype in Friedreich ataxia with the site of point mutations in the FRDA gene".Neurogenetics.1 (4): 253–7.doi:10.1007/s100480050037.PMID10732799.S2CID7463903.
