Eritropoetin ilihematopoetin jeglikoproteinskicitokin, kojeg pretežno lučebubrezi, u odgovoru na ćelijskuhipoksiju. Stimulira proizvodnjucrvenih krvnih ćelija (eritropoeza) ukostnoj stži. Niski nivoi EPO (oko 10 mU/mL) zlučuju se neprestano i dovoljno da nadoknade normalan promet crvenih krvnih zrnaca. Uobičajeni uzroci ćelijske hipoksije koja rezultira povišenim nivoom EPO-a (do 10 000 mU/mL) uključuju neku odanemija ihipoksemiju zbog hronične bolestipluća.
Eritropoetin proizvodi intersticijski (kancer)fibroblastom u bubrezima, u uskoj vezi saperitubulskim kapilarima i proksimalnim dijelom savijenog tubula. Također se proizvodi uperisinusoidnim ćelijama ujetri. Proizvodnja u jetri prevladava u fetusnom i perinatalnom periodu; proizvodnja bubrega prevladava u dobi odraslih. Homologan je strombopoetinom.
EPO je visokoglikoziliran (40% ukupne molekulske težine), s poluživotom u krvi oko 5 sati. Poluvrijeme trajanja EPO-a može varirati između endogenih i različitih rekombinantnih verzija. Dodatna glikozilacija ili druge izmjene EPO rekombinantnom tehnologijom dovele su do povećanja njegove stabilnosti u krvi (zbog čega su potrebne rjeđe injekcije).
Eritropoetin je esencijalni hormon za proizvodnju crvenih krvnih zrnaca. Bez toga se definitivnaeritropoeza ne odvija. U uslovimahipoksičnosti, bubreg proizvodi i luči eritropoetin da bi povećao proizvodnju crvenih krvnih zrnaca ciljanjemCFU-E, proeritroblasta i bazofilnih podskupova eritroblasta u diferencijaciji. Eritropoetin ima svoj primarni učinak na rodonačelnike i preteče crvenih krvnih zrnaca (koji se kod ljudi nalaze u kostnoj srži) promovirajući njihov opstanak, štiteći ove ćelije odapoptozaapoptoze ili programirane ćelijske smrti.
Eritropoetin je primarni eritropoetski faktor koji surađuje s raznim drugim faktorima rasta (npr.IL-3,IL-6,glukokortikoid iSCF) uključen u razvoj eritroidne loze izmultipotentnih praprekursorskih linija. Jedinice eritroida (BFU-E) koje formiraju rafal započinju ekspresijueritropoetinskog receptora i osetljive su na eritropoetin. U narednom stadiju, jedinica eritroida koja formira koloniju (CFU-E), ispoljava maksimalnu gustinu receptora eritropoetina i u potpunosti ovisi o eritropoetinu za daljnju diferencijaciju. Prekursori crvenih krvnih zrnaca, proeritroblasti i bazofilni eritroblasti također ispoljavaju receptor za eritropoetin i pod njihovim su utjicajem.
Saopćeno je da eritropoetin ima niz djelovanja izvan stimulacije eritropoeze, uključujućivazokonstrikcijski-zavisnuhipertenziju, stimulirajućiangiogenezu i promovirajući opstanak ćelija, aktiviranjem EPO receptora.To rezultira antiapoptoznim efektima na ishemijska tkiva. Međutim, ovaj je prijedlog kontroverzan s brojnim studijama koje nisu pokazale nikakav učinak.[2] Također je u suprotnosti sa niskim nivoima EPO receptora na tim ćelijama. Klinička ispitivanja na ljudima s ishemijskim srčanim, nervnim i bubrežnim tkivima nisu pokazala iste blagodati kao kod životinja. Uz to su neka istraživanja pokazala njegov neuroprotektivni učinak na dijabetičku neuropatiju. Međutim ti podaci nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima, koja su provedena na dubokim peroneusnim, površinskim peroneusnim, tibijskim i surnim nervim.[3]
Dokazano je da eritropoetin obavlja svoje efektevezanja zareceptor eritropoetina (EpoR).[4][5] EPO se veže za receptor za eritropoetin na površini crvenih krvnih zrnaca i aktivira signalnu kaskaduJAK2. Ovo pokreće puteveSTAT5,PIK3 iRas MAPK. To rezultira diferencijacijom, preživljavanjem i proliferacijom eritroidne ćelije.[6] SOCS1, SOCS3 i CIS su takođe ispoljeni, adjeluju kao negativni regulatoricitokinskog signala.[7]
Ekspresija receptora eritropoetina visoke razine lokalizirana je na eritroidnim progenitornim ćelijama. Iako postoje izvještaji da se EPO receptori nalaze u brojnim drugim tkivima i organima, kao što susrce,mišići,bubreg i nervnog tkiva centralnog i perifrenog sistema, ti su rezultati se ne slažu sa nespecifičnostima reagensa poput anti-EpoR antitijela.[8] U kontroliranim eksperimentima, u tim tkivima funkcionalni EPO receptor nije otkriven.[9] Ukrvotoku, same crvene krvne ćelijee ne eksprimiraju eritropoetinski receptor, pa ne mogu reagirati na EPO. Međutim, zabilježena je indirektna ovisnost dugovječnosti crvenih krvnih zrnaca u krvi o koncentraciji eritropoetina u plazmi, proces nazvan neocitoliza.[10] Pored toga, postoje nepobitni dokazi da je ekspresija EPO receptora povećana kod povrede mozga.[11]
Nivo eritropoetina u krvi je prilično nizak u odsustvu anemije, oko 10 mU/ml. Međutim, u hipoksičnom stresu, proizvodnja EPO može se povećati i do 1000 puta, dostižući 10 000 mU/mL krvi. U odraslih, EPO sintetiziraju uglavnom intersticijske ćelije u peritubulskom kapilarnom koritububrežne kore, s tim da se dodatne količine stvaraju u jetri,[12][13][14] and thepericytes in thebrain.[15] Vjeruje se da se regulacija oslanja na mehanizam povratnih informacija koji mjeri oksigenaciju krvi i dostupnost gvožđa.[16] Konstitutivno sintetizirani faktori transkripcije za EPO, poznati kaohipoksija-inducibilni faktori, hidroksiliraju se iproteosomno probavljaju u prisustvu kisika i gvožđa. Tokom normoksijeGATA2 inhibira promotorsku regiju za EPO.GATA2 nivo pada tokom hipoksije i omogućava promociju proizvodnje.[17]
U 1905.,Paul Carnot predložio je ideju da hormon regulira proizvodnju crvenih krvnih zrnaca. Nakon provođenja eksperimenata na kunićima koji su podvrgnutipuštanju krvi, Carnot i njegova apsolventicaClotilde-Camille Deflandre[21] pripisao je porast crvenih krvnih zrnaca kod zečeva hemotropnom faktoru zvanom hemopoietin. Eva Bonsdorff i Eeva Jalavisto su hemopoetsku supstancu nazvale 'eritropoetin'. K.R. Reissman i Allan J. Erslev pokazali su da je određena tvar koja cirkulira u krvi sposobna stimulirati proizvodnju crvenih krvnih zrnaca i povećatihematokrit. Ova supstanca je pročišćena i potvrđena kao eritropoetin.[16][22]
Zatim su Goldwasser i Kung pročistili su EPO, 1977.[23] Čisti EPO omogućio je djelomičnu identifikaciju aminokiselinske sekvence i izoliranje gena.[16] Sintetski EPO prvi put je uspješno korišten za korekciju anemije 1987.[24] U 1985., Linet al izolirali su gen ljudskog eritropoetina izgenomske biblioteke faga i iskoristili ga za proizvodnju EPO.[25] U 1989.,Američka uprava za hranu i lijekove odobrila je hormonepogen za upotrebu kod određenih anemija.[26]
^Momaya A, Fawal M, Estes R (april 2015). "Performance-enhancing substances in sports: a review of the literature".Sports Medicine.45 (4): 517–31.doi:10.1007/s40279-015-0308-9.PMID25663250.
^Hosseini-Zare MS, Dashti-Khavidaki S, Mahdavi-Mazdeh M, Ahmadi F, Akrami S (juli 2012). "Peripheral neuropathy response to erythropoietin in type 2 diabetic patients with mild to moderate renal failure".Clinical Neurology and Neurosurgery.114 (6): 663–7.doi:10.1016/j.clineuro.2012.01.007.PMID22296650.
^Livnah O, Johnson DL, Stura EA, Farrell FX, Barbone FP, You Y, Liu KD, Goldsmith MA, He W, Krause CD, Pestka S, Jolliffe LK, Wilson IA (novembar 1998). "An antagonist peptide-EPO receptor complex suggests that receptor dimerization is not sufficient for activation".Nature Structural Biology.5 (11): 993–1004.doi:10.1038/2965.PMID9808045.
^Thomson, Angus W.; Lotze, Michael T. (22. 4. 2003).The Cytokine Handbook, Two-Volume Set (jezik: engleski). Gulf Professional Publishing.ISBN9780080518794.Nepoznati parametar|name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene:|name-list-style=) (pomoć)
^Hodges VM, Rainey S, Lappin TR, Maxwell AP (novembar 2007). "Pathophysiology of anemia and erythrocytosis".Critical Reviews in Oncology/Hematology.64 (2): 139–58.doi:10.1016/j.critrevonc.2007.06.006.PMID17656101.
^Barrett, Kim E.; Barman, Susan M.; Boitano, Scott; Brooks, Heddwen, ured. (2012-01-01).Ganong's review of Medical Physiology (24th izd.). McGraw Hill. str. 709.ISBN978-1-25-902753-6.Nepoznati parametar|name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene:|name-list-style=) (pomoć)
^Liu S, Ren J, Hong Z, Yan D, Gu G, Han G, Wang G, Ren H, Chen J, Li J (februar 2013). "Efficacy of erythropoietin combined with enteral nutrition for the treatment of anemia in Crohn's disease: a prospective cohort study".Nutrition in Clinical Practice.28 (1): 120–7.doi:10.1177/0884533612462744.PMID23064018.
^Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW (januar 1987). "Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial".The New England Journal of Medicine.316 (2): 73–8.doi:10.1056/NEJM198701083160203.PMID3537801.
Takeuchi M, Kobata A (septembar 1991). "Structures and functional roles of the sugar chains of human erythropoietins".Glycobiology.1 (4): 337–46.doi:10.1093/glycob/1.4.337.PMID1820196.
Semba RD, Juul SE (august 2002). "Erythropoietin in human milk: physiology and role in infant health".Journal of Human Lactation.18 (3): 252–61.doi:10.1177/089033440201800307.PMID12192960.
Ratcliffe PJ (2002). "From erythropoietin to oxygen: hypoxia-inducible factor hydroxylases and the hypoxia signal pathway".Blood Purification.20 (5): 445–50.doi:10.1159/000065201.PMID12207089.
Westenfelder C (2002). "Unexpected renal actions of erythropoietin".Experimental Nephrology.10 (5–6): 294–8.doi:10.1159/000065304.PMID12381912.
Becerra SP, Amaral J (decembar 2002). "Erythropoietin--an endogenous retinal survival factor".The New England Journal of Medicine.347 (24): 1968–70.doi:10.1056/NEJMcibr022629.PMID12477950.
Sytkowski AJ (juli 2007). "Does erythropoietin have a dark side? Epo signaling and cancer cells".Science's STKE.2007 (395): pe38.doi:10.1126/stke.3952007pe38.PMID17636183.
