Gen DMD, koji kodira protein distrofin, jedan je od najdužih poznatih ljudskih gena, pokrivajući 2,3megabaza (0,08% ljudskoggenoma) nalokusuXp21.Primarni transkript u mišiću iznosi oko 2100kilobaza i treba mu 16 sati da se transkribira;[5]zrela iRNK ima 14,0 kilobaza.[6] Transkript od 79 mišićnihegzona[7] kodira protein od 3.685 aminokiselinskih ostataka.[8]
Distrofin je protein smješten izmeđusarkoleme i najudaljenijeg slojamiofilamenta u mišićnom vlaknu (miofibrila). To je kohezivni protein koji povezujeaktinske filamente s drugimpotpornim proteinima koji se nalaze na unutrašnjoj površini plazmatske membrane svakog mišićnog vlakna (sarkoleme). Ovi potporni proteini na unutrašnjoj površini sarkoleme zauzvrat se povezuju s dva druga uzastopna proteina, što ukupno daje tri vezana proteina. Konačni vezni protein vezan je za vlaknastiendomizij cijelog mišićnog vlakna. Distrofin podržava snagu mišićnih vlakana, a njegovo odsustvo smanjuje kontrakcije mišića, povećava sarkolemnu deformabilnost i ugrožava mehaničku stabilnostkostamera i njihovih veza sa obližnjim miofibrilima. To se pokazalo u nedavnim studijama, u kojima su izmjerena biomehanička svojstva sarkoleme i njene veze, preko kostamera sa kontraktilnim aparatom,[9] i pomaže u sprečavanju ozljeda mišićnih vlakana. Pokret tankih filamenata (aktin) stvara vučnu silu na vanćelijskom vezivnom tkivu, koje na kraju postaje tetiva mišića.Proteinski kompleks povezan sa distrofinom također pomaže skaliranje različitih signalnik i kanalnih proteina, što implicira DAPC u regulaciji signalnih procesa.[10]
Nedostatak distrofina definitivno je utvrđen kao jedan od osnovnih uzroka opće klasemiopatije zajednički zvanemišićna distrofija. Delecije jednog ili nekolikoegzona gena za distrofinDMD uzrokuju Duchenneovu i Beckerovu mišićnu distrofiju.[11] Velikicitosolni protein prvi je identificiraoLouis M. Kunkel 1987.,[12] nakon istovremenih radova Kunkela i Roberta G. Wortona u karakterizirajnu mutiranog gena koji uzrokujeDuchenovu mišićnu distrofiju (DMD).[13][14]
Normalno tkivo skeletnih mišića sadrži samo male količine distrofina (oko 0,002% ukupnih mišićnih proteina),[12] ali njegovo odsustvo (ili abnormalno izražavanje) dovodi do razvoja teške i danas neizlječive konstelacije simptoma koju najlakše karakterizira nekoliko aberantnih unutarćelijskih signalnih puteva, koji u konačnici izazivaju izraženu miofibrilnunekrozu, kao i progresivnu mišićnu slabost i umor. Većina bolesnika s DMD-om rano u životu postaje ovisna o invalidskim kolicima, a postepeni razvoj hipertrofije srca – posljedica teške fibroze miokarda – obično rezultira preranom smrću, u prve dvije ili tri decenije života.Varijante (mutacije) u genu DMD koje dovode do stvaranja premalo ili oštećenog, interno skraćenog, ali djelomično funkcionalnog distrofina, rezultiraju mnogo blažim distrofijskimfenotipom u pogođenih pacijenata, što rezultira bolešću poznatom kaoBeckerova mišićna distrofija (BMD). U nekim slučajevima fenotip pacijenta je takav da stručnjaci mogu različito odlučiti treba li pacijentu dijagnosticirati DMD ili BMD.
Pravilo okvira čitanja je teorija koja se danas najčešće koristi za predviđanje hoće li neka varijanta rezultirati fenotipom DMD ili BMD.[15]
Iako njegova uloga u glatkim mišićima dišnih puteva nije dobro utvrđena, nedavna istraživanja pokazuju da je distrofin zajedno sa ostalim podjedinicama distrofinskog glikoproteinskog kompleksa povezan sa sazrijevanjem fenotipa.[16]
^"Human PubMed Reference:".National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^"Mouse PubMed Reference:".National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^Tennyson CN, Klamut HJ, Worton RG (februar 1995). "The human dystrophin gene requires 16 hours to be transcribed and is cotranscriptionally spliced".Nature Genetics.9 (2): 184–90.doi:10.1038/ng0295-184.PMID7719347.
^abHoffman EP, Brown RH, Kunkel LM (decembar 1987). "Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus".Cell.51 (6): 919–28.doi:10.1016/0092-8674(87)90579-4.PMID3319190.
^Monaco AP, Neve RL, Colletti-Feener C, Bertelson CJ, Kurnit DM, Kunkel LM (1986). "Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene".Nature.323 (6089): 646–50.Bibcode:1986Natur.323..646M.doi:10.1038/323646a0.PMID3773991.
^Burghes AH, Logan C, Hu X, Belfall B, Worton RG, Ray PN (1987). "A cDNA clone from the Duchenne/Becker muscular dystrophy gene".Nature.328 (6129): 434–7.doi:10.1038/328434a0.PMID3614347.
^Sharma P, Tran T, Stelmack GL, McNeill K, Gosens R, Mutawe MM, Unruh H, Gerthoffer WT, Halayko AJ (januar 2008). "Expression of the dystrophin-glycoprotein complex is a marker for human airway smooth muscle phenotype maturation".American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology.294 (1): L57–68.doi:10.1152/ajplung.00378.2007.PMID17993586.
Roberts RG, Gardner RJ, Bobrow M (1994). "Searching for the 1 in 2,400,000: a review of dystrophin gene point mutations".Human Mutation.4 (1): 1–11.doi:10.1002/humu.1380040102.PMID7951253.
