| Brugadaov sindrom (Sindrom iznenadne neobjašnjive noćne smrti) (Bangungut) | |
|---|---|
 Perzistentni porast ST-segementa u desnim presrčanim odvodimaEKG-a (V1-V3) u Brugada sindromu
| |
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | I49.8 |
| ICD-9 | 746.89 |
| OMIM | 601144 |
| DiseasesDB | 31999 |
| eMedicine | med/3736 |
| MeSH | D053840 |
Brugadaov sindrom jegenetički poremećaj koji senasljeđujeautosomno dominantno, sa varijabilnomekspresijom. Opisan je s kraja 20. stoljeća, kao novi klinički entitet, obilježen tipskim promjenamaEKG-a (blokom desne grane i perzistentnom elevacijom ST segementa u desnim prekordijalnim odvodima (V1–V3).[1]
Brugadaski sindrom je dobio ime po španskim kardiolozima Josepu i Pedru Brugadi koji su opisali stanje 1992. godine, iako je veza između karakterističnog EKG obrasca i iznenadne srčane smrti prijavljena 1989.[2] Brugada sindrom je opisan kao uzrok sindroma iznenadne neobjašnjive srčane smrti viđenog kod tajlandskih muškaraca 1997. godine.[3] Prve genetičkemutacije koje utiču na gen SCN5A povezan sa sindromom identifikovao je njihov brat Ramon Brugada 1998.,[4] sa mnogo više mutacija koje utiču na najmanje 19 gena koje su naknadno identifikovali drugi.[5]
Najčešće kliničke manifestacije su životno ugrožavajuće aritmije, česta komorska fibrilacija ili polimorfna komorska tahikardija, palpitacije, fibrilacia pretkomora, sinkopa ili iznenadni srčani zastoj.[1] Nenormalne srčane aritmije javljaju se i pri odmaranju.[6] Okidač im mogu biti i povišena temperatura sagroznicom.[6][7]Mnogi faktori mogu izazvati pojavu tipskg EKG nalaza; visoka temperatura, blokatorinatrijevih kanala, lijekovi i određena klinička stanja. Dijagnoza se obično postavlja nakon klinički značajnog događaja u kojem je pacijent sa tipskim EKG nalazom, na kojem se mora pokazati BrP tipa 1, spontano ili nakon indukcije blokatorima natrijevih kanala. Po postavljanju dijagnoze svakom pacijentu treba se procijeniti rizik od razvoja malignih komornih aritmija i iznenadne srčane smrti.[8][9]
Terapija izbora za prevenciju naprasne srčane smrti je ugradnjaimplatabilnog kardioverter defibrilatora kod bolesnika koji su imalikomorsku tahikardiju ili fibrilaciju i kod onih kojima se elektrofiziološkim ispitivanjem indukuju zloćudni komorski poremećaji ritma.
.png)
Brugadaov sindrom se nasleđuje autosomno dominantno, sa nepotpunompenetrabilnošću u zahvaćenim porodicama. U osnovi njegovog nastanka je otprilike više od 250 patoloških varijacija u 18 različitihgena koji kodiraju za natrijeve, kalijeve i kalcijeve kanale i proteine povezane sa tim kanalima.[10][11]
Prva otkrivena mutacija bila je mutacija SCN5A gena koji kodira za natrijumove voltažne kanale u srcu. I pored velikog broja dosad otkrivenih mutacija, samo je kod otprilike 35% bolesnika utvrđen genetski uzrok. U 30% otkrivena je kao vodeća otkrivena mutacija SCN5A gena (koja dovodi do poremećaja funkcije natrijumovih kanala, a za sve ostale gene utvrđeno je da se javljaju u 5% slučajeva.[12][13][14]
Brugada sindrom nasljeđuje se naautosomno dominantan način, što znači da je potrebna samo jedna kopija defektnog gena da bi se proizveo sindrom. Međutim, osoba s dijagnozom ovog stanja može biti prva u svojoj porodici koja ima Brugada sindrom ako je nastao kaomutacijade novo.[6] Gen u kojem se mutacije najčešće nalaze u Brugadskom sindromu, poznat kaoSCN5A, odgovoran je za srčane natrijeve kanale. Mutacije u SCN5A povezane s Brugada sindromom općenito uzrokuju smanjenje protoka jona natrija. Međutim, samo 20% slučajeva ovog sindroma povezano je s mutacijama u SCN5A, jer kod većine pacijenata sagenetičko testiranje nije u mogućnosti identificirati odgovornu gensku mutaciju.[6] Preko 290 mutacija u SCN5A gen je otkriven do danas, a svaki mijenja funkciju natrijevog kanala na suptilno različite načine.[5] Ova varijacija djelimično objašnjava razlike u ozbiljnosti stanja između različitih osoba, u rasponu od veoma opasnog stanja koje uzrokuje smrt u mladoj dobi do benignog stanja koje možda neće uzrokovati nikakve probleme. Međutim, genetika Brugada sindroma je složena i vjerovatno je da je stanje rezultat interakcije mnogih gena. Zbog ovih složenih interakcija, neki članovi porodice koji nose određenu mutaciju mogu ispoljavatii znake Brugadskog sindroma, dok drugi koji nose istu mutaciju možda ne, što se naziva varijabilnapenetrabilnost.[15] Čini se da mutacije u genu SCN5A imaju prognostičku vrijednost.[16][17][18]
Nekoliko drugih gena je identificirano u vezi s Brugada sindromom. Neki su odgovorni za druge proteine koji čine dio natrijskih kanala, poznatih kao β-podjedinice natrijskih kanala (SCN1B,SCN2B,SCN3B), dok drugi formiraju različite tipove natrijskih kanala (SCN10A). Neki geni kodirajuonske kanale koji nose ione kalcija ili kalija (CACNA1C,CACNB2,KCND3,KCNE3,KCNJ8),[19] dok drugi stvaraju proteine koji stupaju u interakciju s ionskim kanalima. (GPD1L,PKP2, MOG1,FGF12). Preostali gen povezan sa ovim stanjem jeRRAD.[20] Geni povezani s Brugada sindromom i njihov opis uključuju:
| Tip | OMIM | Gen | Napomena |
|---|---|---|---|
| BrS1 | OMIM:601144 | SCN5A | NaV1.5 – α podjedinica srčanognatrijskog kanala koja nosi natrijevu strujuINa.[9] |
| BrS2 | OMIM:611778 | GPD1L | Glicerol-3-fosfat dehidrogenaza poput peptida – smanjena aktivnost GPD1-L dovodi dofosforilacije NaV1,5 i smanjenogINa. |
| BrS3 | OMIM:114205 | CACNA1C | CaV1,2 – α podjedinica naponsko-zavisnog kalcijskog kanala koji nosi struju L-tipa kalcijaICa(L).[21] |
| BrS4 | OMIM:600003 | CACNB2 | CaVβ2B – β-2 podjedinica naponski vođenog kalcijkog kanala koji nosi struju kalcija L-tipaICa(L). |
| BrS5 | OMIM:600235 | SCN1B | NaVβ1 – β-1 podjedinica natrijskog kanala koji nosi natrijsku strujuINa. |
| BrS6 | OMIM:604433 | KCNE3 | MiRP2 – β podjedinica ka naponskim kalijskim kanalima. Modulira prolaznu izlaznu kalijsku strujuIto. |
| BrS7 | OMIM:608214 | SCN3B | NaVβ3 – β-3 subunit of the cardiac sodium channel carrying the sodium currentINa.[9] |
| BrS8 | OMIM:600935 | KCNJ8 | Kir6.1, nosi unutrašnju kalijevu struju "I"Kir. |
| BrS9 | OMIM:114204 | CACNA2D1 | α2δ podjedinica naponski vođenog kalcijskog kanala koji nosi kalcijsku struju L-tipaICa(L). |
| BrS10 | OMIM:605411 | KCND3 | KV4,3, α-podjedinica prolaznog izlaznog kalijevog kanalaIto. |
| BrS11 | OMIM:607954 | RANGRF | Kodira MOG1 – utiče na promet NaV1,5.[9] |
| BrS12 | OMIM:602701 | SLMAP | Protein povezan sa sarkolemnom membranom, komponentaT-tubula isarkoplazmatskog retikuluma – utiče na promet sarkolemno membranski– povezani protein, komponentuT-tubula isarkoplazmatskog retikuluma – utiče na promet NaV1,5.[9] |
| BrS13 | OMIM:601439 | ABCC9 | SUR2A, kasetni transporter koji se vezuje zaadenozin-trifosfat (ATP) kanalaIK(ATP).[9] |
| BrS14 | OMIM:601327 | SCN2B | NaVβ2 – Beta-2 podjedinica srčanog natrijskog kanala koji nosi natrijsku strujuINa. |
| BrS15 | OMIM:602861 | PKP2 | Plakofilin-2 – u interakciji saIA.[9] |
| BrS16 | OMIM:601513 | FGF12 | Faktoru rasta fibroblastahomologni faktor-1 – mutacija smanjujeINa.[9] |
| BrS17 | OMIM:604427 | SCN10A | NaV1,8 – α podjedinicaneuronskog natrijskog kanala.[21][22][23][24] |
| BrS18 | OMIM:604674 | HEY2 | Transkripcijski faktor identificiran ustudiji asocijacije na cijelom genomu. |
| BrS19 | OMIM:603961 | SEMA3A | Semaforin.[9] |
| BrS20 | OMIM:601142 | KCNAB2 | KVβ2, β2 podjedinica kalijevog kanala reguliranog naponom – mutacija povećavaIdo- |
Neke mutacije povezane s Brugada sindromom mogu uzrokovati i druga srčana oboljenja. Oni koji pokazuju više od jednog srčanog stanja u isto vrijeme uzrokovano jednom mutacijom opisani su kaosindrom preklapanja. Primjer sindroma preklapanja je Brugada isindrom dugog QT (LQT3) uzrokovan mutacijom u SCN5A, koja smanjuje vršnu struju natrija, ali istovremeno ostavlja uporno curenje struje. Za Brugada sindrom opisano je kao preklapanje saaritmogena desnokomorska kardiomiopatija (ARVC) uzrokovana mutacijom gena PKP2, uzrokujući Brugadim obrazacEKG, ali strukturne promjene u srcu karakteristične su za ARVC.[25]
Abnormalni srčani ritmovi uočeni kod osoba sa Brugada sindromom su tipski opasne aritmije kao što su komorskaa fibrilacija ili polimorfna komorska tahikardija, ali oni s BrS također imaju veću vjerovatnoću da dožive ubrzane otkucaje srca zbog manje opasnih aritmija kao što jeAV nodusna reentrantna tahikardija[26] i abnormalno spori srčani ritmovi kao što jedisfunkcija sinusnog čvora.[27] Postoji nekoliko mehanizama pomoću kojih genetičkemutacije mogu uzrokovati ove aritmije.[28]
Neki tvrde da je glavni razlog za pojavu ovih aritmija zbog abnormalno spore električne provodljivosti u područjima srca, posebnodesna komora. Genetičke varijante povezane sa BrS podržavaju koncept kao što je SCN5A, gen koji se najčešće povezuje sa stanjem, zajedno sa SCN10A, SCN1B, SCN2B i SCN3B, svi direktno utiču na natrijevu strujuINa . Natrijeva struja je glavni doprinos karakterističnom protoku električnog naboja krozmembranu ćelija srčanog mišića koji se javlja sa svakim otkucajem srca poznatom kaoakcijski potencijal.INa uzrokuje početni brzi porast akcijskog potencijala (faza 0), a smanjenje rane vršne struje, kao što se događa u genetičkim varijantama povezanim s BrS, dovodi do usporavanja električne provodljivosti kroz srčani mišić. Ova spora provodljivost omogućava stvaranje 'kratkih spojeva', blokirajući talase električne aktivnosti u nekim oblastima, dok dozvoljava talasima da prođu u drugim u fenomenu poznatom kao prekid talasa. S obzirom na prave okolnosti, taj talasni prekid može omogućiti valovima električne energije da izvrše okretanje unutar mišića, putujući u obrnutom smjeru prije nego što počnu brzo kružiti oko tačke, što se naziva ponovnim ulaskom, i uzrokujući abnormalni srčani ritam . Oni koji podržavaju ovo gledište (poznato kao hipoteza depolarizacije) tvrde da usporavanje provodljivosti može objasniti zašto se aritmije kod osoba s Brugada sindromom obično javljaju u srednjim godinama, kada su drugi faktori kao što su ožiljci ili fibroza koji prate starost pogoršali sklonost usporavanju provodljivosti uzrokovanu genetičkom mutacijom.
Drugi sugeriraju da je glavni uzrok aritmija razlika u električnim svojstvima između unutrašnje (endokard) i vanjske (epicard) srca (poznato kao hipoteza repolarizacije). Oblik akcijskg potencijala razlikuje se između epikarda i endokarda.Akcijski potencijal u ćelijama iz epikarda pokazuje istaknutu zadstoj nakon početnog skoka zbog prolazne unutrašnje struje. Ovaj zarez je daleko manje očigledan u ćelijama iz endokarda, a razlika između endokarda i epikarda najjasnije se vidi u desnoj komori. Kod onih sa Brugada sindromom, ove razlike su povećane, stvarajući kratak period unutar svakog srčanog ciklusa, kada struja teče od endokarda do epikarda stvarajući karakterističan EKG obrazac. Razlike u električnim svojstvima između epi- i endokarda opisane su kao 'transzidna disperzija repolarizacije' koja, ako je dovoljno velika, može dovesti do blokiranja električnih impulsa u nekim regijama, ali ne iu drugim. Još jednom, ovaj prekid talasa može dozvoliti talase električne energije koji obično putuju samo u jednom smjeru da bi umjesto toga počeli kružiti oko tačke kao krug koji se vraća, uzrokujući aritmiju.
Komorske e aritmije mogu nastati kao posljedica heterogenosti refraktornih perioda umiocitimadesne komore. Ta heterogenost nastaje zbog istovremenog javljanja normalnih i abnormalnih natrijevih kanala u istom tkivu i drukčijeg efekata struje natrija na tri sloja srca (endokard,miokard iepikard).[29]
Umiocitima sa abnormalnim natrijevim kanalima, inicijalna depolarizacija u fazi 0akcijskog potencijala može biti smanjena, a učinak struje može biti značajniji nego u miocitima sa normalnim kanalima. To izaziva slabiju inicijalnu depolarizaciju i smanjenu aktivaciju kalcijevih kanala koji održavaju stanje depolarizacije tokom faze 2 akcijskog potencijala, zbog čega može biti značajno skraćena.[30]
Ćelije s abnormalnim natrijevim kanalima i posljedično smanjenom funkcijom, ne mogu izazvatiširenje akcijskog potencijala, zbog čega nastaje lokalizirani blok sprovođenja. Međutim, zbog skraćenja faze 2, te iste ćelije imaju kraći refraktorni period i oporavljaju ekscitabilnost ranije od ostalih normalnih okolnih ćelija. Istovremeno postojanje lokaliziranog bloka provođenja i skraćenja refraktornog perioda omogućuje nastanak lokaliziranog kružnog ritma faze 2. Posljedica toga je nastanak preuranjenih komorskih kontrakcija, koje mogu uzrokovati nastanakkomorskih aritmija. Ove promene najizraženije su u epikardnim ćelijama koje su okružene miocitima heterogenih refraktornih perioda, pogotovo u epikardu desne komore.[31][32]
S obzirom na EKG nalaz, opisana su tri karakteristična obrasca.
.png)
.png)
Većina pacijenata je asimptomska, a prvi simptom je najčešćenesvjestica. Kao i kod sindroma produženog QT-intervala, i u ovom sindromu postoji veliki rizik od nastanka iznenadne srčane smrti.[33][34]
Oko 20% bolesnika ima suprakomorske aritmije, najčešće fibrilaciju pretkomora koja može biti prvi simptom.[35][36] Iznenadni srčani zastoj također može biti jedan od prvih simptoma u kod do jedne trećine bolesnika. Aritmije se događaju u srednjoj životnoj dobi, češće noću nego danju i češće u snu nego u budnom stanju.[37] Najčešće dolazi do komorske fibrilacije ili polimorfne ventrikulske tahikardije. Prema dosadašnjim studijama srčani zastoj se ne događa tokom fizičke aktivnosti ili napora.[38] U bolesnih od Brugada sindroma, česti su poremećaji disanja tokom spavanja, pogotovo kod bolesnika sa visokim rizikom od komorskh aritmija i nagle srčane smrti. Može se javiti i apneja i hipopneja u snu.[39]
Terapija izbora kod bolesnika sa sindromom Brugada je ugradnjaimplatabilnog kardioverter defibrilator, u cilju primarne i sekundarne prevencije malignih komorskih poremećaja ritma.[40]
Bolesnici koji su na terapiji amiodaronom ibeta blokatorom imaju manji mortalitet (26%) nego oni bez terapije (31%), a bolesnici kojima je ugrađen ICD uglavnom su preživeli.[41]
Genska terapija je intervencija budućnosti za bolesnike sa Brugadinim sindromom, kao i drugihelektričnih bolesti srca, kao što su sindrom dugog QT, sindrom kratkog QT, varijante kratkospregnutog Torsades de Pointesovog sindroma, Anderson-Tawilov sindrom itd.[42]
Incidencija bolesti je oko 5/10.000 stanovnika i vodeći je uzrok smrti muškaraca mlađih od 50 godina u regijama svijeta gde je nasljedni sindrom javlja endemski.[43]
Incidencija iznenadne smrti u općoj populaciji (u dobi od 7 do 64 godine) je 1,34(100.000 osoba godišnje. Od njih, 20% ne pokazuju strukturne sčane abnormalnosti.Epizode komorske fibrilacije češće se javljaju kod muškaraca,koji imaju 5,5 puta veći rizik od iznenadne smrti nego žene.
Prevalencija Brugadinog sindroma veća je u Aziji nego u Evropi i Sjedinjenim Američkim Državama. Brugadaovog sindrom tipa 1 češći je u Aziji (0% –0,36%) i Evropi (0% –0,25%) nego u Sjedinjenim Američkim Državama (0,03%). Tip 2 i tip 3 češći su u Aziji (0,12% –2,23%) nego u Evropi (0,0% –0,6%) ili Sjedinjenim Američkim Državama (0,02%).Starosne razlike pokazuju da je prevalencija tipa 1 kod djece oko 0,005%, što je mnogo niže nego u populaciji odraslih.
Od ukupne neočekivane iznenadne smrti, smrtnost mladiih od Brugada sindroma je između 4 i 12%.
