BRCA1 iBRCA2 su nepovezani proteini,[10] ali oba se normalno eksprimiraju u ćelijamadojke i drugom tkivu, gdje pomažu u popravljanju oštećeneDNK ili uništavanju ćelija, ako DNK nije moguće popraviti. Oni su uključeni u popravakhromosomskog oštećenja s važnom ulogom u nepogrešivimpopravcima prekida dvolančanaDNK.[11][12] Ako su BRCA1 ili BRCA2 sami oštećeniBRCA mutacijom, oštećena DNK se ne popravlja pravilno, a to povećava rizik zarak dojke.[13][14]BRCA1 iBRCA2 opisani su kao "geni osjetljivosti na rak dojke" i "proteini osjetljivosti na rak dojke". Prevladavajućialel ima normalnu funkciju supresije tumora, dok mutacije s visokompenetrabilnošću u ovim genima uzrokuju gubitak funkcije supresije tumora, što korelira s povećanim rizikom od raka dojke.[15]
BRCA1 se kombinira s drugim supresorima tumora, senzorima oštećenja DNK i pretvaračima signala da bi stvorio veliki kompleks multijedinica proteina poznat kao BRCA1-asocirani kompleks za nadzor genoma (BASC).[16] Protein BRCA1 povezuje se sRNK-polimerazom II, te putemC-terminalnog domena takođe komunicira sa kompleksimahiston-deacetilaza. Dakle, ovaj protein ima ulogu u transkripciji ipopravljanju prekida dvolančane DNK[14]ubikvitinaciji,transkripcijskoj regulaciji, kao i drugim funkcijamaa.[17]
Metodi za ispitivanje vjerovatnoće pacijenta sa mutacijama uBRCA1 iBRCA2 koje uzrokuju rak obuhvaćene supatentima u vlasništvu ili pod kontrolomMyriad Genetics. Myriadov poslovni model nuđenja dijagnostičkog testa vodio je isključivo od toga da je 1994. biostartup kompanija, koja je bila javna kompanija sa 1.200 zaposlenih i oko 500 miliona dolara godišnjeg prihoda u 2012.;[18][19] to je također dovelo do kontroverze oko visokih cijena i nemogućnosti dobivanja drugih mišljenja od drugih dijagnostičkih laboratorija, što je zauzvrat dovelo do značajne tužbeUdruženja za molekulsku patologiju protivAssociation for Molecular Pathology v. Myriad Genetics.[20]
Prve dokaze o postojanju gena koji kodira enzim za obnavljanje DNK, uključenog u osjetljivost na rak dojke pružio je laboratorijMary-Claire King naUniversity of California, Berkeley, 1990.[21] Četiri godine kasnije, nakon međunarodne utrke za pronalaženje ,[22] gen su 1994. godine klonirali naučnici sa Univerziteta u Utahu, Nacionalnog instituta za nauke o zdravlju i životnoj sredini (NIEHS) iMyriad Genetics.[23]
LjudskiBRCA1 protein sastoji se od četiri glavna proteinska domena;Znf C3HC4- RING domen, domen BRCA1 i dvaBRCT domena. Ovi domeni kodiraju približno 27% BRCA1 proteina. Poznato je šest izoformi BRCA1,[28] saizoformama 1 i 2 koje sadrže po 1.863 aminokiseline.
Mapa domena BRCA1; označeni su RING-domeni koji sadrže serin (SCD) i BRCT. Horizontalne crne linije označavaju domene koji vežu proteine za navedene partnere. Crveni krugovi označavaju mjesta fosforilacije.[29]
BRCA1 je dio kompleksa koji popravlja dvostruke niti u DNK. Lanci dvostruke zavojnice DNK neprekidno se lome jer se oštećuju. Ponekad je oštećen samo jedan polulanac, ponekad se oba prekidaju istovremeno. Sredstva za umrežavanje DNK važan su izvor oštećenja hromosoma/DNK. Dvolančane pukotine nastaju kao međuprodukti nakon uklanjanja umrežavanja i zaista su identificirane bialelne mutacije u BRCA1, odgovorne zaFanconijevu anemiju, komplementacijsku skupinu S,[30] genetiku bolest povezanu sa preosjetljivošću na agense za umrežavanje DNK. BRCA1 je dio proteinskog kompleksa koji popravlja DNK kad su oštećene obje niti. Kada se to dogodi, mehanizam za popravak teško može "znati" kako zamijeniti ispravnom sekvencom DNK, a postoji više načina za pokušaj popravka. Dvolančani mehanizam za popravak u kojem sudjeluje BRCA1 jehomologmo usmjereni popravak, gdje popravni proteini kopiraju identičnu sekvencu iz netaknutesestrinske hromatide.[31]
U jedru mnogih tipova normalnih ćelija, protein BRCA1 tokom popravljanja dvonitnih preloma DNK komunicira saRAD51.[32] Ti prekidi mogu biti uzrokovani prirodnimzračenjem ili drugim izlaganjem, ali se mogu dogoditi i kadahromosom razmijeni genetički materijal (homologna rekombinacija, npr."krosingover" tokom mejoze). ProteinBRCA2, koji ima funkciju sličnu funkciji BRCA1, također djeluje s proteinom RAD51. Utičući na sanaciju oštećenja DNK, ova tri proteina imaju ulogu u održavanju stabilnosti ljudskog genoma.
BRCA1 je također uključen u drugi tip popravke DNK, zvanipopravak neusklađenosti. BRCA1 stupa u interakciju s proteinom za popravak neusklađenosti DNK MSH2.[33] Objavljeno je da su MSH2, MSH6, PARP i neki drugi proteini koji su uključeni u popravak jednog lanca povišeni u tumorima dojke s nedostatkom BRCA1.[34]
Protein zvanivalozin-sadržavajući protein (VCP, poznat i kao p97) ima ulogu u regrutaciji BRCA1 na oštećena mjesta DNK. Nakon ionizujućeg zračenja, VCP se regrutuje u lezije DNK i sudjeluje sa ubikvitin-ligazom RNF8, kako bi se orkestrirao sklop signalnih kompleksa za efikasnu popravku DSB.[35] BRCA1 komunicira sa VCP.[36] BRCA1 također komunicira i sc-Myc i drugim proteinima koji su presudni za održavanje stabilnosti genoma.[37]
BRCA1 se izravno veže za DNK, sa većim afinitetom za razgranate DNA strukture. Ova sposobnost vezanja za DNK doprinosi njenoj sposobnosti da inhibira aktivnost kompleksanukleazaMRN, kao i aktivnost same nukleaze Mre11.[38] Ovo može objasniti ulogu BRCA1 u podsticanju popravka DNK manje vjernosti pomoćunehomolognog spajanja krajeva (NHEJ).[39] BRCA1 se također kolokalizira sa γ-H2AX (histon H2AX fosforiliran na serinu-139) u žarištima popravljanja dvostrukih lanacaDNK, što ukazuje da može imati ulogu u regrutovanju faktora popravka.[17][40]
Formaldehid iacetaldehid uobičajeni su izvori poprečnih prekida DNK, često zahtijevajući popravke posredovane putem BRCA1, koji sadrži puteve.[41]
Ova funkcija popravljanja DNK je ključna; miševi sa mutacijama gubitka funkcije u oba BRCA1alela nisu održivi, a od 2015. godine poznato je da samo dvije odrasle osobe imaju takve mutacije; obje su imale urođene ili razvojne probleme, kao ikancer. Pretpostavljalo se da je jedna preživjela u odrasloj dobi, jer je jedna od mutacija BRCA1 bilahipomorfna.[42]
Pokazano je da BRCA1 ko-pročišćava s ljudskomRNK-polimerazom II,holoenzimom u ekstraktimaHeLa, implicirajući da je komponenta holoenzima.[43] Kasnija istraživanja, međutim, proturječila su ovoj pretpostavci, umjesto da su pokazala da je dominantni kompleks koji uključuje BRCA1 u HeLa ćelijama kompleks od dva megadaltona koji sadrži SWI/SNF.[44] SWI / SNF je kompleks za remodeliranjehromatina. Pokazalo se da vještačko vezivanje BRCA1 za hromatin ne kondenzira heterokromatin, iako domen interakcije SWI / SNF nije bilo potreban za ovu ulogu.[40] BRCA1 stupa u interakciju s NELF-B (COBRA1 ) podjedinica kompleksaNELF.[40] BRCA1 je u interakciji sa NELF-B (COBRA1) podjedinicomNELF kompleksa.[40]
Određene varijacije genaBRCA1 dovode do povećanog rizika zaraka dojke, kao dionasljednog sindroma raka dojke-jajnika. Istraživači su identificirali stotinemutacija u genu BRCA1, od kojih su mnoge povezane s povećanim rizikom od raka. Žene s abnormalnim genom BRCA1 ili BRCA2 imaju do 80% rizika od razvoja raka dojke do 90. godine; povećani rizik od razvoja raka jajnika je oko 55% za žene s BRCA1 mutacijama i oko 25% za žene s mutacijama BRCA2.[45]
Ove mutacije mogu biti promjene na jednom ili malom brojubaznih parova DNK (građevni blokovi DNK) i mogu se identificirati pomoćuPCR-a i sekvenciranja DNK.
U nekim slučajevima se preuređuju veliki segmenti DNK. Ti veliki segmenti, koji se nazivaju i velikim rearanžmanima, mogu bitidelecija iliduplikacija jednog ili nekolikoegzona u genu. Klasični metodi za otkrivanje mutacija (sekvenciranje) nisu u stanju da otkriju ove tipove mutacija.[46] Predloženi su i drugi metodi: standardna kvantitativnaPCR-analiza,[47]multipleks ligacijski-ovisne sonde (MLPA),[48] i kvantitativni multipleksniPCR kratkih fluorescentnih fragmenata (QMPSF).[49] Nedavno su predložene i novije metode: heterodupleksna analiza (HDA) multikapilarnomelektroforezom ili također namjenskim sekvenciranjemoligonukleotida, zasnovanom naupordnoj hibridizaciji genoma (mreža-CGH).[50]
Neki rezultati sugeriraju da bi sehipermetilacijapromotora BRCA1, koji je prijavljen kod nekih karcinoma, mogao smatrati mehanizmom za inaktivaciju ekspresije BRCA1.[51]
Mutirani genBRCA1 obično stvaraprotein koji ne funkcionira pravilno. Vjeruje se da neispravni protein BRCA1 nije u stanju pomoći u popravljanju oštećenja DNK, što dovodi do mutacija drugih gena. Ove mutacije mogu se akumulirati i omogućiti ćelijama nekontrolirani rast i dijeljenje, kako bi stvorile tumor. Dakle, inaktivacijske mutacije BRCA1 dovode do predispozicije za rak.
BRCA1iRNK3'UTR može biti vezana zamiRNK, Mir-17mikroRNK. Sugerira se da bi varijacije ove miRNA zajedno saMir-30mikroRNK mogle izazvati osjetljivost na rak dojke.[52]
Pored karcinoma dojke, mutacije gena BRCA1 takođe povećavaju rizik od karcinomajajnika iprostate. Šta više, prekancerozne lezije (displazija) unutarjajovoda povezane su s mutacijama genaBRCA1. Patogene mutacije bilo gdje u putevima modela koji sadrže BRCA1 i BRCA2 uveliko povećavaju rizike za podskupinuleukemija i limfoma.
Žene koje su naslijedile neispravan gen BRCA1 ili BRCA2 uveliko imaju povećan rizik od razvoja karcinoma dojke i jajnika. Njihov rizik od razvoja karcinoma dojke i/ili jajnika toliko je visok i toliko je specifičan za te karcinome da se mnogi nositelji mutacija odluče na profilaksnu operaciju. Bilo je mnogo nagađanja koja objašnjavaju tako očigledno zapanjujuću specifičnost tkiva. Glavne odrednice gdje se javljaju nasljedni karcinomi BRCA1/2 povezane su sa tkivnom specifičnošću patogena raka, agensa koji uzrokuje hroničnu upalu ili karcinogenezu. Ciljno tkivo može imati receptore za patogen, može biti selektivno izloženo upalnom procesu ili karcinogenu. Urođenigenomski u nedostatak gena za supresiju tumora narušava normalne reakcije i pogoršava osjetljivost na bolesti u organima- metama. Ova teorija također uklapa podatke za nekoliko tumorskih supresora izvan BRCA1 ili BRCA2. Glavna prednost ovog modela je u tome što sugerira da se uz profilaksnu operaciju mogu obaviti i neke druge opcije.[53]
Samo oko 3% –8% svih žena s rakom dojke ima mutaciju u BRCA1 ili BRCA2.[54] Slično tome, mutacijeBRCA1 nađene su samo kod oko 18% karcinoma jajnika (13% mutacija zametnih linija i 5% somatskih mutacija).[55]
Prema tome, dok je ekspresija BRCA1 kod većine ovih karcinoma niska, mutacija BRCA1 nije glavni uzrok smanjene ekspresije. Određeni latentni virusi, koji se često otkrivaju u tumorima raka dojke, mogu smanjiti ekspresiju gena BRCA1 i izazvati razvoj tumora dojke.[56]
Promotorska hipermetilacijaBRCA1 bila je prisutan u samo 13% neizabranih primarnih karcinoma dojke.[60] Slično tome, hipermetilacija promotoraBRCA1 bila je prisutna u samo 5% do 15% slučajeva EOC-a.
Dakle, dok je ekspresija BRCA1 kod ovih karcinoma niska, metilacija promotoraBRCA1 samo je manji uzrok smanjene ekspresije.
Postoji niz specifičnihmikroRNK, , koje, kada su prekomerno eksprimirane, direktno smanjuju ekspresiju specifičnih proteina koji popravljaju DNK (vidimikroRNK, odjeljak:popravak DNK i rak). U slučaju raka dojke, mikroRNK-182 (miR-182) specifično cilja BRCA1.[61] Rak dojke može se klasificirati na osnovu statusa receptora ili histoloških obilježja, utrostruko negativni rak dojke (15% –25% karcinoma dojke),HER2 + (15% –30% karcinoma dojke),ER + /PR + (oko 70% karcinoma dojke) iInvazivni režanjski karcinom (oko 5% –10% invazivnog karcinoma dojke). Utvrđeno je da sva četiri tipa karcinoma dojke u prosjeku imaju oko 100 puta veći porast miR-182 u odnosu na normalno tkivo dojke.[62] U ćelijskim linijama karcinoma dojke postoji inverzna korelacija nivoa proteina BRCA1 sa ekspresijom miR-182. Stoga se čini da je velik dio smanjenja ili odsustva BRCA1 kod duktusnih karcinoma dojke visokog stepena prekomjerno eksprimirani miR-182.
Pored miR-182, par gotovo identičnihmikroRNK, miR-146a i miR-146b-5p, također potiskuju ekspresiju BRCA1. Ove dvije mikroRNK su prekomjerno eksprimirane u trostruko negativnim tumorima i njihova prekomjerna ekspresija rezultira inaktivacijom BRCA1. Dakle, miR-146a i / ili miR-146b-5p mogu također doprinijeti smanjenoj ekspresiji BRCA1 kod ovih trostruko negativnih karcinoma dojke.
Još jedna mikroRNK za koju je poznato da smanjuje ekspresiju BRCA1 u ćelijamama raka jajnika je miR-9. Među 58 tumora pacijenata sa stadijem IIIC ili stadijem IV seroznog karcinoma jajnika (HG-SOG), pronađena je inverzna korelacija između ekspresija miR-9 i BRCA1, tako da povećani miR-9 kod ovih karcinoma jajnika također može doprinijeti smanjenoj ekspresiji BRCA1.
Nedostatak ekspresije BRCA1 – vjerovatno tumorogen
Oštećenje DNK je primarni uzrok raka,[64] a izgleda da su nedostaci u popravljanju DNK u osnovi mnogih oblika raka.[65] Ako jepopravak DNK nedostatan, oštećenje DNK se akumulira. Takav višak oštećenja DNK može povećatimutacijske greške tokomreplikacije zbog sklonosti greškamasintezi translezije. Prekomjerna oštećenja DNK mogu također povećatiepigenetičke promjene, zbog grešaka tokom popravka DNK.[66][67] Takve mutacije i epigenetičke promjene mogu dovesti dokarcinoma. Česti nedostatak BRCA1 izazvan mikroRNK kod karcinoma dojke i jajnika vjerovatno pridonosi njihovom napredovanju.
Nemaloćelijski rak pluća (NSCLC) vodeći je uzrok smrti od raka u svijetu. Pri dijagnozi, gotovo 70% osoba s NSCLC ima lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest. Osobe s NSCLC često se liječe terapijskim spojevima platine (npr. cisplatinom, karboplatinom ili oksaliplatinom) koji uzrokuju međulančane unakrsne veze u DNK. Među osobama s NSCLC, niska ekspresija BRCA1 u primarnom tumoru korelirala je s poboljšanim preživljavanjem nakon hemoterapije koja sadrži platinu.[101][102] Ova korelacija implicira da nizak BRCA1 u karcinomu i posljedično nizak nivo popravljanja DNK uzrokuju ranjivost raka na liječenje pomoću DNK agenasa za umrežavanje. Visok BRCA1 može zaštititi ćelije raka, djelujući na put koji uklanja oštećenja u DNK koju unose lijekovi od platine. Stoga je nivo ekspresije BRCA1 potencijalno važan alat za prilagođavanje hemoterapije u upravljanju karcinomom pluća.
Nivo ekspresije BRCA1 je također važan za liječenje raka jajnika. Pacijenti sa sporadičnim karcinomom jajnika koji su liječeni lijekovima od platine imali su duže medijane vremena preživljavanja ako je njihova ekspresija BRCA1 bila niska u odnosu na pacijente sa jačom ekspresijom BRCA1 (46 u odnosu na 33 mjeseca).[103]
^abStarita LM, Parvin JD (2003). "The multiple nuclear functions of BRCA1: transcription, ubiquitination and DNA repair".Current Opinion in Cell Biology.15 (3): 345–350.doi:10.1016/S0955-0674(03)00042-5.PMID12787778.
^Meerang M, Ritz D, Paliwal S, Garajova Z, Bosshard M, Mailand N, Janscak P, Hübscher U, Meyer H, Ramadan K (novembar 2011). "The ubiquitin-selective segregase VCP/p97 orchestrates the response to DNA double-strand breaks".Nat. Cell Biol.13 (11): 1376–82.doi:10.1038/ncb2367.PMID22020440.S2CID22109822.
^Zhang H, Wang Q, Kajino K, Greene MI (2000). "VCP, a weak ATPase involved in multiple cellular events, interacts physically with BRCA1 in the nucleus of living cells".DNA Cell Biol.19 (5): 253–263.doi:10.1089/10445490050021168.PMID10855792.
^Barrois M, Bièche I, Mazoyer S, Champème MH, Bressac-de Paillerets B, Lidereau R (februar 2004). "Real-time PCR-based gene dosage assay for detecting BRCA1 rearrangements in breast-ovarian cancer families".Clin. Genet.65 (2): 131–6.doi:10.1111/j.0009-9163.2004.00200.x.PMID14984472.S2CID11583160.
^Hogervorst FB, Nederlof PM, Gille JJ, McElgunn CJ, Grippeling M, Pruntel R, Regnerus R, van Welsem T, van Spaendonk R, Menko FH, Kluijt I, Dommering C, Verhoef S, Schouten JP, van't Veer LJ, Pals G (april 2003). "Large genomic deletions and duplications in the BRCA1 gene identified by a novel quantitative method".Cancer Res.63 (7): 1449–53.PMID12670888.
^Casilli F, Di Rocco ZC, Gad S, Tournier I, Stoppa-Lyonnet D, Frebourg T, Tosi M (septembar 2002). "Rapid detection of novel BRCA1 rearrangements in high-risk breast-ovarian cancer families using multiplex PCR of short fluorescent fragments".Hum. Mutat.20 (3): 218–26.doi:10.1002/humu.10108.PMID12203994.S2CID24737909.
^Rouleau E, Lefol C, Tozlu S, Andrieu C, Guy C, Copigny F, Nogues C, Bieche I, Lidereau R (septembar 2007). "High-resolution oligonucleotide array-CGH applied to the detection and characterization of large rearrangements in the hereditary breast cancer gene BRCA1".Clin. Genet.72 (3): 199–207.doi:10.1111/j.1399-0004.2007.00849.x.PMID17718857.S2CID2393567.
^Verhoog LC, van den Ouweland AM, Berns E, van Veghel-Plandsoen MM, van Staveren IL, Wagner A, Bartels CC, Tilanus-Linthorst MM, Devilee P, Seynaeve C, Halley DJ, Niermeijer MF, Klijn JG, Meijers-Heijboer H (2001). "Large regional differences in the frequency of distinct BRCA1/BRCA2 mutations in 517 Dutch breast and/or ovarian cancer families".European Journal of Cancer.37 (16): 2082–2090.doi:10.1016/S0959-8049(01)00244-1.PMID11597388.
^Pääkkönen K, Sauramo S, Sarantaus L, Vahteristo P, Hartikainen A, Vehmanen P, Ignatius J, Ollikainen V, Kääriäinen H, Vauramo E, Nevanlinna H, Krahe R, Holli K, Kere J (2001). "Involvement of BRCA1 and BRCA2 in breast cancer in a western Finnish sub-population".Genetic Epidemiology.20 (2): 239–246.doi:10.1002/1098-2272(200102)20:2<239::AID-GEPI6>3.0.CO;2-Y.PMID11180449.
^Muller D, Bonaiti-Pellié C, Abecassis J, Stoppa-Lyonnet D, Fricker JP (2004). "BRCA1 testing in breast and/or ovarian cancer families from northeastern France identifies two common mutations with a founder effect".Familial Cancer.3 (1): 15–20.doi:10.1023/B:FAME.0000026819.44213.df.PMID15131401.S2CID24615109.
^Tonin PN, Mes-Masson AM, Narod SA, Ghadirian P, Provencher D (1999). "Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in French Canadian ovarian cancer cases unselected for family history".Clinical Genetics.55 (5): 318–324.doi:10.1034/j.1399-0004.1999.550504.x.PMID10422801.S2CID23931343.
^Backe J, Hofferbert S, Skawran B, Dörk T, Stuhrmann M, Karstens JH, Untch M, Meindl A, Burgemeister R, Chang-Claude J, Weber BH (1999). "Frequency of BRCA1 mutation 5382insC in German breast cancer patients".Gynecologic Oncology.72 (3): 402–406.doi:10.1006/gyno.1998.5270.PMID10053113.
^Ladopoulou A, Kroupis C, Konstantopoulou I, Ioannidou-Mouzaka L, Schofield AC, Pantazidis A, Armaou S, Tsiagas I, Lianidou E, Efstathiou E, Tsionou C, Panopoulos C, Mihalatos M, Nasioulas G, Skarlos D, Haites NE, Fountzilas G, Pandis N, Yannoukakos D (2002). "Germ line BRCA1 and BRCA2 mutations in Greek breast/ovarian cancer families: 5382insC is the most frequent mutation observed".Cancer Letters.185 (1): 61–70.doi:10.1016/S0304-3835(01)00845-X.PMID12142080.
^Van Der Looij M, Szabo C, Besznyak I, Liszka G, Csokay B, Pulay T, Toth J, Devilee P, King MC, Olah E (2000). "Prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations among breast and ovarian cancer patients in Hungary".International Journal of Cancer.86 (5): 737–740.doi:10.1002/(SICI)1097-0215(20000601)86:5<737::AID-IJC21>3.0.CO;2-1.PMID10797299.
^Sekine M, Nagata H, Tsuji S, Hirai Y, Fujimoto S, Hatae M, Kobayashi I, Fujii T, Nagata I, Ushijima K, Obata K, Suzuki M, Yoshinaga M, Umesaki N, Satoh S, Enomoto T, Motoyama S, Tanaka K (2001). "Mutational analysis of BRCA1 and BRCA2 and clinicopathologic analysis of ovarian cancer in 82 ovarian cancer families: two common founder mutations of BRCA1 in Japanese population".Clinical Cancer Research.7 (10): 3144–3150.PMID11595708.
^Heimdal K, Maehle L, Apold J, Pedersen JC, Møller P (2003). "The Norwegian founder mutations in BRCA1: high penetrance confirmed in an incident cancer series and differences observed in the risk of ovarian cancer".European Journal of Cancer.39 (15): 2205–2213.doi:10.1016/S0959-8049(03)00548-3.PMID14522380.
^abChen J (septembar 2000). "Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage".Cancer Res.60 (18): 5037–9.PMID11016625.
^Gatei M, Scott SP, Filippovitch I, Soronika N, Lavin MF, Weber B, Khanna KK (juni 2000). "Role for ATM in DNA damage-induced phosphorylation of BRCA1".Cancer Res.60 (12): 3299–304.PMID10866324.
^Cortez D, Wang Y, Qin J, Elledge SJ (novembar 1999). "Requirement of ATM-dependent phosphorylation of brca1 in the DNA damage response to double-strand breaks".Science.286 (5442): 1162–6.doi:10.1126/science.286.5442.1162.PMID10550055.
^abcFan S, Ma YX, Wang C, Yuan RQ, Meng Q, Wang JA, Erdos M, Goldberg ID, Webb P, Kushner PJ, Pestell RG, Rosen EM (januar 2002). "p300 Modulates the BRCA1 inhibition of estrogen receptor activity".Cancer Res.62 (1): 141–51.PMID11782371.
^Chen Y, Farmer AA, Chen CF, Jones DC, Chen PL, Lee WH (juli 1996). "BRCA1 is a 220-kDa nuclear phosphoprotein that is expressed and phosphorylated in a cell cycle-dependent manner".Cancer Res.56 (14): 3168–72.PMID8764100.
^Anderson SF, Schlegel BP, Nakajima T, Wolpin ES, Parvin JD (juli 1998). "BRCA1 protein is linked to the RNA polymerase II holoenzyme complex via RNA helicase A".Nat. Genet.19 (3): 254–6.doi:10.1038/930.PMID9662397.S2CID10953768.
^abcZhong Q, Chen CF, Li S, Chen Y, Wang CC, Xiao J, Chen PL, Sharp ZD, Lee WH (juli 1999). "Association of BRCA1 with the hRad50-hMre11-p95 complex and the DNA damage response".Science.285 (5428): 747–50.doi:10.1126/science.285.5428.747.PMID10426999.
^Zhou C, Liu J (mart 2003). "Inhibition of human telomerase reverse transcriptase gene expression by BRCA1 in human ovarian cancer cells".Biochem. Biophys. Res. Commun.303 (1): 130–6.doi:10.1016/S0006-291X(03)00318-8.PMID12646176.
^Abramovitch S, Werner H (2003). "Functional and physical interactions between BRCA1 and p53 in transcriptional regulation of the IGF-IR gene".Horm. Metab. Res.35 (11–12): 758–62.doi:10.1055/s-2004-814154.PMID14710355.
^Liu Y, Virshup DM, White RL, Hsu LC (novembar 2002). "Regulation of BRCA1 phosphorylation by interaction with protein phosphatase 1alpha".Cancer Res.62 (22): 6357–61.PMID12438214.
^Hill DA, de la Serna IL, Veal TM, Imbalzano AN (april 2004). "BRCA1 interacts with dominant negative SWI/SNF enzymes without affecting homologous recombination or radiation-induced gene activation of p21 or Mdm2".J. Cell. Biochem.91 (5): 987–98.doi:10.1002/jcb.20003.PMID15034933.S2CID40668596.
^Zhang H, Wang Q, Kajino K, Greene MI (maj 2000). "VCP, a weak ATPase involved in multiple cellular events, interacts physically with BRCA1 in the nucleus of living cells".DNA Cell Biol.19 (5): 253–63.doi:10.1089/10445490050021168.PMID10855792.
