Etoposidom tretirane DU145 ćelijerakaprostate eksplodiraju u kaskadu apoptoznih tijela. Slike su izdvojene iz snimka koji pokriva period od 61 sata. Optičke debljine su označene bojama. Sa povećanjem debljine, boja se mijenja od sive do žute, crvene, ljubičaste i na kraju crne. (Pogledajte video na The Cell: An Image Library)
Za razliku odnekroze, što je oblik traumatske ćelijske smrti koja je posljedica akutne ćelijske povrede, apoptoza općenito organizmu daje prednosti tokom životnog ciklusa. Na primjer, razdvajanje prstiju na rukama i nogama u razvoju ljudskogembriona dolazi zato što ćelije između prstiju prolaze kroz apoptoze. Apoptoza također proizvodi ćelijjske fragmente koji se zovu zove apoptozna tijela kojafagocitne ćelije mogu brzo progutati i ukloniti prije nego što se sadržaj ćelije može prosuti na okolne ćelije i dovesti do oštećenja.[4]
Kod prosječnog odraslog čovjeka, svaki dan, zbog apoptoze umire Između 50 i 70 milijardi ćelija. Za prosječno dijete u dobi između 8 i 14 godina to iznosi oko 20 do 30 milijardi.
Istraživanje u i oko apoptoze su značajno intenzivirana od ranih 1990-ih. Pored njenog značaja kao biološkog fenomena, neispravni apoptozni procesi su upleteni i u širok spektarbolesti. Prekomjerna apoptoza izazivaatrofije, koje izazivaju nekontroliranu proliferaciju ćelija, kao što se to dešava sa ćelijamaraka.
Neki faktori, kaofas kaspaze (C-cisteinom bogati, asp- asparaginska kiselina (polovina sadržaja), ase - proteaza) itd. promoviraju apoptoze, abcl 2 ih inhibira.
Unutarćelijska signalizacija za apoptozu samoinicira se kao odgovor nastres, koji može dovesti do njenog samoubistva. Vezivanjejedarnih receptora pomoćuglukokortikoida,hipoksije i povećanjem unutrašnje konventracijekalcija.Na primjer, pri oštećenju membrane, to je samo po sebi okidač koji može pokrenuti oslobađanje svih unutarćelijskih apoptoznih signala. Jedan broj mobilnih komponenti, kao što je poliADP riboznapolimeraza, može također pomoći reguliraju apoptoze.Prije nego štoenzimi stvarni proces ćelijske smrti prenagli, apoptozni signali moraju provocirati regulatorne proteina za pokretanje puta u apoptozu. Ovaj korak omogućuje da apoptozni signal da izazovu ćelijsku smrt ili taj proces mora biti zaustavljen, kada više nije potrebno da ćelija umre. U to je uključeneo nekoliko proteina u dva identificirana glavna načina regulacije:
direktna transdukcija signala preko odgovarajućih adapterskihproteina do apoptoznih mehanizama. Drugi put za pokretanje, identificiran u nekoliko studija toksina, počiva na napovećanju koncentracijekalcija u ćeliji uzrokovane aktivnosti lijeka, što također može dovesti do apoptoze preko kalcij obavezujuće proteazekalpaina.
Dobropoznata činjenica je da sumitohondrije od suštinskog značaja za život višećelijskih organizama. Bez njih, u ćeliji prestaje aerobno disanje i ona brzo umire. Ta njihova uloga čini osnovu za neke apoptozne puteve. Apoptozni proteini koji ciljaju mitohondrije na njih utiču na različite načine. Oni mogu dovesti do mitohondrija bubrenje putem formiranja membranskih pora ili mogu povećati propusnost membrane mitohondrija i izazvati da efektori apoptoze efektora procure. To su suštinski vrlo usko povezani putevi, a tumori češće nastataju inutarstrukturnim nego spoljašnjim putem zbog njegove osjetljivosti. Postoji veći broj dokaza koji ukazuju na to dadušični može izazvati apoptozu pomažući da se poremetimembranski potencijal mitohondrija, što ih čine propusnijim.[6] U pokretanje i inhibiciju apoptoze, dušični monoksid je upleten preko moguće akcije kao signalne molekule naknadnih puteva koji aktiviraju apoptozu.
Mitohondrijski proteini koji su poznati kaoSMAC (mali mitohondrija-izvedeni aktivatorikaspaza) se ispuštaju ucitosol nakon povećanja propusnosti.SMAC se vežeinhibitor apoptoznih proteina (IAPS) i deaktivira ih, sprečavajućiIAPS za sprečavanje procesa apoptoze i stoga omogućava da se apoptoza nastavi.IAP također obično potiskuje aktivnost grupecistein proteaza pod nazivomkaspaze.[7] koje obavljaju degradacije ćelije, pa se vidi da je stvarnaenzimska degradacija indirektno regulirala mitohondrijsku propusnost.
Citohrom C je također pušten iz mitohondrija, zbog formiranja kanala, mitohondrijskskim kanalom koji izaziva apoptozu (MAC), u vanjskom membrane mitohondrija[8] i ima regulatornu funkciju, što prethodi morfološkim promjenama koje su povezane sa apoptozeom. Kadacitohrom C otpusti, vezuje se za aktivirajući faktor-1 apoptozne proteaze (Apaf-1) iATP, koji se onda vezuju zapro-kaspaze-9za stvaranje proteinskog kompleks poznatog kaoapoptosom. Apoptosom cijepa pro-kaspaze svojim aktivnim oblikomkaspaza-9, što zauzvrat aktivira efektorskekaspaze-3.
MAC, mitohondrijski kanal koji inducira apoptozu, također pod nazivom i "mitohondrijska vanjsko-membranska permeabilizacijska pora", reguliran je raznim proteina, kao što su oni kodirani kod sisarskeBcl-2 porodice anti-apoptoznih gena, na homologuCED9 alelaced-9 koji se nalazi kodnematodeCaenorhabditis elegans.[9]Bcl-2 proteini su sposobni da pokrenu inhibiciju apoptoze, direktnom akcijom na MAC/MOMPP.Bax i/iliBak formiraju pore, dokBcl-2,Bcl-xL iliMcl-1 inhibiraju njihovo formiranje.
TNF jecitokin koji je glavninom proizvod aktiviranihmakrofaga i glavni je vanjski medijator apoptoze. Za njega, većina ljudskih ćelija ima po dva receprora:
TNF-R1 i
TNF-R2.
Pokazalo se da vezivanjeTNF zaTNF-R1 pokreće put koji vodi do aktivacije kaspaze, preko intermedijarnih membranskih proteinaTNF receptora iz domena povezanog sa smrti ćelije (TRADD) i domenaFas proteina koji su također povezani sa smrću (FADD). PritomcIAP1/2 mogu inhibiratiTNF-α signalizaciju vezivanjem zaTRAF2, aFLIP inhibira aktivaciju kaspaze-8.Vezanje ovog receptora može također indirekto voditi ka aktiviranjutranskripcijskoh faktora uključenog u preživljavanje ćelije i upalni odgovor. Veza izmeđuTNF i apoptoze ukazuje zašto nenormalna proizvodnjaTNF ima fundamentalnu ulogu u nekoliko bolesti čovjeka, posebnoautoimunih.
Fas receptor – prvi apoptozni signal (FirstApoptoseSignala), poznat i kaoApo-1 iliCD95, vežeFas ligand (FasL),transmembranski protein, dio porodiceTNF. Interakcija izmeđuFas i rezultataFasL u formiranju kompleksa signalizacije za izazivanje smrti (DISC), koji sadržiFADD, kaspaze-8 i kaspaze-10. U nekim vrstama ćelija (tip I), procesuirana kaspaza-8 neposredno aktivira druge članove porodice kaspaze, i pokreće izvršenje apoptoze ćelije. U drugim grupama ćelija (tip II), uFas-DISC počinje formiranje povratne petlje koja se spiralizacijom povećava oslobađanje proapoptotskih faktora iz mitohondrija i pojačava aktivaciju kaspaze-8.
NakonTNF-R1 i aktivacijeFas u ćelijamasisara, ravnotežu između proapoptotskih pripadnika uspostavljaBcl-2 porodica. To je ravnoteža proporcija proapoptotskih homodimera tog oblika u vanjskoj membrani mitohondrija. Proapoptotski homodimeri su potrebni da bi mitohondrijske membrane bile propusne za oslobađanje aktivatora kaspaze, kao što sucitohrom C iSMAC. Kontrola proapoptotskih proteina, pod normalnim uvjetima neapoptotskih ćelija, općenito je nepotpuno poznata, ali se zna da se akcijaBax iliBak pokreće aktiviranjemBH3 proteina, koji su dioBcl-2 porodice.
Kaspaze s imaju centralnu ulogu u prenosuDR apoptoznog signala. Kaspaze su proteini koji su visoko konzervirani, cistein-zavisne, aspartat-specifične proteaze. Postoje dvije vrste kaspaze: inicijatorske kaspaze: kaspaze 2,8,9,10,11,12 i efektivne kaspaze: kaspaze 3,6,7. Aktiviranje inicijatorskih kaspaza zahtijeva vezivanja na specifične oligomerne aktivatore proteina. Efektorske kaspaze se zatim aktiviraju putem aktivnog inicijatora kaspaze putem proteolitičke razgradnje. Aktivni efektor kaspaze onda proteolitski degradira domaćinske intracelularne proteine za obavljanje programa ćelije smrti.
^Green D. (2011): Means to an end: Apoptosis and other cell death mechanisms. Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, NY,ISBN978-0-87969-888-1.
^Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,ISBN9958-9344-1-8.
^Alberts B, Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. (2008): Molecular biology of the cell, 5th edition. Garland Science, New York,ISBN978-0-8153-4105-5.
^Hocking S. (2008): OCR Biology A2.|authorlink= Sue Hocking |year= 2008 |ISBN978-0-435691-90-5.
^Brüne B (2003): Nitric oxide: NO apoptosis or turning it ON? Cell Death Differ., 10 (8): 864–869.
^Fesik S. W., Shi Y. (2001): Controlling the caspases. Science, 294 (5546): 1477–1478.
^Laurent M. D., Martinez-Caballero S., Kinnally K. W. (2006): Is MAC the knife that cuts cytochrome c from mitochondria during apoptosis? Cell Death and Differentiation, 13: 1387-1395.http://www.nature.com/cdd/journal/v13/n8/full/4401949a.html.
^Lodish H. (2004): Molecular Cell Biology. W.H. Freedman and Company, New York,ISBN0-7167-4366-3.
^Susin S. A., Lorenzo H. K., Zamzami N. (1999): Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor. Nature, 397 (6718): 441–446.
The Mechanisms of ApoptosisArhivirano 9. 3. 2018. naWayback Machine Kimball's Biology Pages. Simple explanation of the mechanisms of apoptosis triggered by internal signals (bcl-2), along the caspase-9, caspase-3 and caspase-7 pathway; and by external signals (FAS and TNF), along the caspase 8 pathway. Accessed 25 March 2007.
