《真三国无双6》是系列首次将剧情进行至三国末期的一作，蜀、魏、吴三国鼎立的时代已经不复存在，取代他们的则是真正统一的势力，那就是晋。虽然故事设定和我们印象中的历史有些出入，但众多三国末期活跃的将领们的故事还是非常值得一看。
　　魏、蜀、吴三国各据一方。至今还是天下一统者未现的时代。
　　魏国的绝代军师·司马懿，无处施展自己的才华。昔日的劲敌与英雄均已离世，放眼国内又尽是不实自己才略的庸人。不久他的失落变成了愤怒。
　　此外，还有注视着这位父亲背影的两个儿子，一个是才华横溢、容姿典雅的长子司马师，另一个是奔放随性的次子司马昭。
　　他们司马一族的权势，因名君曹丕早早离世，对被匆忙拥立上位的魏帝造成了威胁。朝中魏帝的党羽因畏惧而不时伸出爪牙排挤他们。同时，还有乘魏国内乱之际，蜀国大将军·姜维联合东吴太傅·诸葛恪对魏国发动大规模入侵。
　　老谋深算的司马懿率领旧日老将·邓艾、病弱名将·郭淮，新晋的天才战略家·钟会、坚毅的大将·诸葛诞四人，将国内外的敌人个个击破排除。同时，每取得一次胜利司马一族的权势便愈发强大。
　　终于，魏国成为了司马懿的囊中之物，而晋朝崛起成为趋势，司马懿决心将晋朝权力移交给长子司马师，此时此刻，次子司马昭又在做什么样的打算呢？