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井伊家当主・井伊直盛（杉本哲太）と妻・千賀（財前直見）の間には後を継ぐ男子がいなかった。そこで一人娘・おとわ（新井美羽）と分家の嫡男・亀之丞（藤本哉汰）を婚約させ、亀之丞を次の当主にするつもりだった。ところが井伊家は、実質的には強大な今川義元（春風亭昇太）の支配下にあり、亀之丞の父・井伊直満（宇梶剛士）は今川方に謀反を疑われて殺害されてしまう。亀之丞も命を狙われ逃亡し、以降行方知れずに。

直満の謀反を今川に告げて井伊家を窮地に陥れたのは、家老の小野政直（吹越満）とうわさされる。政直は自分の嫡男・鶴丸（小林颯）とおとわを婚約させようとするが、おとわは亀之丞とのある「約束」を守るため、誰とも結婚できないよう出家してしまう。こうしておとわは「次郎法師」として暮らすことになる。

駿河の今川、甲斐の武田、三河の徳川と3つの大国が虎視眈々（たんたん）と領地をねらう中、資源も武力も乏しいこの土地で、頼るべきは己の知恵と勇気。直虎は、仲間と力を合わせて国を治め、幼い世継ぎの命を守ってたくましく生き延び、その後の発展の礎を築いた。彼女の原動力となったのは、幼いころに約束を交わしたいいなずけへの一途な愛。愛を貫いて自らの運命を切り開き、戦国を生き抜いた女の激動の生涯を描く。