香川県高松市出身。オフィス・モレ所属。

1987年、中学1年の時に『第2回 東鳩オールレーズンプリンセスコンテスト』に出場し、準優勝。その後、俳優・大野しげひさが社長を務める芸能事務所のグリーンプロモーションにスカウトされて上京する。当初は雑誌のモデル・CM活動を中心としていた。

1991年にはオリジナルビデオ『くノ一忍法帖』シリーズにくノ一役で出演。殺陣などアクションを演じた。

1992年、化粧品「コーセー ルシェリ」のCMに俳優・唐沢寿明と共演、「チューして」という台詞が話題を呼ぶ。このCMの撮影の際、事務所は実際のキスシーンがあることは知らされておらず、CMスタッフは初めから事後承諾で押し切るつもりだったようである。これについては後年、「現場に入るとスタッフがみんな薄ら笑いを浮かべていて、詳細を知らされ驚いたがとりあえずそのまま撮影に臨み、後で事務所に怒られた」と述懐している。また同年、「素敵な身勝手/瞬間KISS」で歌手としてもデビューするが、リリースは2枚に留まった。

1994年、グリーンプロモーションの閉鎖に伴い、芸能事務所をバーニングプロダクションに移籍。その後ゴールデンタイムのテレビドラマにも出演するようになった。1997年に放送されたドラマ『踊る大捜査線』シリーズでは柏木雪乃役でレギュラー出演した。

1999年11月1日、公式ウェブサイト「SUNNY-day Miki mizuno Official Site」を開設。

2005年、バーニングプロダクションから独立し、個人事務所オフィス・モレを設立。同年12月1日に「628DRIVE 水野美紀オフィシャルサイト」を開設、名称の「628」は水野の誕生日にちなんだもの。

2007年、演劇ユニット『プロペラ犬』を、作家楠野一郎との共同主宰によって設立した。また同年には自身がデザイナーを務めるブランド、『サード・ファクトリー（Third Factory）」を始め、以降、カバンを中心に作品を発表し続けている。2009年秋には、「コースト・オブ・ユートピア ユートピアの岸へ」に出演。初めての蜷川幸雄演出・翻訳劇・シアターコクーン出演となった。

2011年公開の映画『恋の罪』では初のフルヌードシーンに挑戦している。本人曰く、「これまでのイメージを覆したかった」。