宮城県登米市出身。24年組、ポスト24年組に数え上げられる。ペンネームは「砂糖・塩」の語呂合わせで、佐藤が竹宮惠子のアシスタントを務めていたときに竹宮が口にした「ソルティ・シュガー」という言葉を、デビューが決まった際に急遽思い出し、使ったものと言われる[1]。1977年に『恋は味なもの!?』（『別冊少女コミック』）でデビュー。代表作に『夢みる惑星』、『ワン・ゼロ』など。

他のポスト24年組の面々と比べて理知的な作風が特徴で、寡作でありながら根強い人気を誇る。魔術や神話を先端科学と巧みにミックスする独自の世界観を持ち、長編『夢みる惑星』では先史の失われた文明を瑞々しく描き、『ワン・ゼロ』では意志を持ちネットワークに侵入する電子頭脳と魔神たち（大乗仏教の神々と古神道の神々との戦い）を描いた。また『心臓のない巨人』などの複合船シリーズでは、巨大な交易船で宇宙を旅しながら何世代も生き続ける隔離された人々を描き、『やどり木』では辺境星に入植した人類が植物を媒介とした壮大なネットワークに取り込まれる様子を描いた。

プチフラワー2001年7月号から始まった「20世紀名作招待席」の第1回目をSF短編『金星樹』で飾り、また、インタビューも掲載された[1]。

2009年12月19日から2010年2月14日まで、出身地である宮城県登米市の石ノ森章太郎ふるさと記念館にて行われた特別企画展『佐藤史生展』では、カラー原画などが展示され、交通の不便さにもかかわらず近県および遠隔地からもファンが足を運んだ。

晩年は乳がんを患い、摘出手術を受けたが2009年初頭に骨や脳への転移が確認され、再入院した後ホスピスで脳腫瘍により死去。訃報は友人である坂田靖子もホームページで告知した。57歳没。原稿類は一番古くからの友人が保管しているとされる。

2012年から復刊ドットコムで、＜佐藤史生コレクション＞として「死せる王女のための孔雀舞」「金星樹」「この貧しき地上に」などが刊行されている。