Скоп’е ўпершыню ўпамянутаКлаўдзіем Пталамеем пад антычным імемСкупі. Горад фармуецца ў III стагоддзі да н.э., а ў 164 годзе да н.э. пападае пад уладуРыма і становіцца цэнтрам правінцыіМізія. У 84 або 85 годзе н.э. імператарДаміцыян заснаваў тут калоніюФлавія Скупі, якая ў далейшым стала вялікім горадам.
З прыходамславян у VI стагоддзі горад быў захоплены племем брсяцы, якое дало яму імя Скоп’е. За часам праўлення балгарскага цараСамуіла Скоп’е становіцца на кароткі перыяд сталіцайБалгарскага царства. У наступным горад напераменку быў пад уладаюВізантыі іСербіі, а 19 студзеня1392 года быў захопленыасманамі і атрымаў імя Іскюп (Uskup).
25-26 кастрычніка1689 года горад заняты Аўстра-венгерскім генераламЭнгельберта д’Уга Пікаламіні, які быў змушаны падпаліць Скоп’е праз эпідэміюхалеры. Горад гарэў цэлых два дні і неўзабаве быў поўнасцю знішчаны. У XIX стагоддзі Скоп’е зноў становіцца буйным горадам. 25 кастрычніка1912 года канчаецца 520-летняе асманскае валоданне горадам, але ўжо налета горад займае сербскае войска.
Падчас Першай Сусветнай вайны Скоп’е знаходзіцца пад акупацыяй балгарскіх і аўстра-венгерскіх сіл, а па яе сканчэнні ўваходзіць у склад Каралеўства сербаў, харватаў і славенцаў.
У Другой Сусветнай вайне Скоп’е было паўторна акупавана Балгарыяй, саюзнікамнацысцкайГерманіі. 22 красавіка1941 года балгарскае войска Пета заняло Скоп’е і заставалася ў горадзе да капітуляцыі Балгарыі 9 верасня1944 года.
Пасля вызвалення ад акупантаў (13 лістапада1944 года) горад хутка развіваецца і становіцца індустрыяльным, культурным і адміністрацыйным цэнтрам Сацыялістычнай Рэспублікі Македонія ў складзеСацыялістычнай Федэратыўнай Рэспублікі Югаславіі. 26 чэрвеня1963 года ў 5:17 па мясцовым часе Скоп’е было разбураназемлетрасеннем (6.1 балаў па шкале Рыхтэра), у выніку якога 1070 жыхароў загінулі і больш як 20000 засталіся без прытулку. Пасля землетрасення горад аднаўляецца паводле плана японскага архітэктараКэндзо Тангэ.
Горад Скоп’е падзелены на 10 абшчын. Па колькасці жыхароў найбольшая абшчына —Газі-Баба (72 617 жыхароў), найменшая —Шута-Арызары (20 800 жыхароў). Па плошчы, найбольшая абшчына — Сарай (229 км²), найменшая — Чаір (3,5 км²). Насельніцтва абшчын Сарай і Чаір пераважна албанскае, а абшчыны Шута-Арызары пераважна цыганскае.[2]