اختبار مدى حساسية المكورات العنقودية الذهبية للمضادات الحيوية بطريقة "كيربي باور". حيث تخرج المضادات الحيوية من الأقراص وتكبح نمو بكتيريا المكورة العنقودية البرتقالية الناشئة في منطقة التثبيط.
صاغ مصطلح «المضادات الحيوية» العالمسلمان واكسمان عام 1942، لوصف أية مادة تُنتجها كائنات حية دقيقة تعاكس نمو الكائنات الدقيقة الأخرى في وسط مخفف جداً.[10] هذا التعريف الأصلي استبعد المواد الطبيعية الأخرى التي تقتل المتعضّيات الدقيقة ولكن لا تنتجها كائنات حية دقيقة مثلعصارة المعدةو بيروكسيد الهيدروجين وكذلك يستبعد المركباتالصناعية المضادة للجراثيم مثلالسلفوناميدات . تعد العديد من المضادات الحيوية ذاتجزيئات صغيرة نسبياًبكتلة جزيئية أقل من 2000وحدة دالتون.بتقدمعلومالكيمياء الطبية أصبحت المضادات الحيوية شبه صناعية أو معدّلة كيميائيًا من مركبات أصلية موجودة في الطبيعة،[11] مثلمضادات البيتا لاكتام (التي تشملالبنسلين، التي تنتجهاالفطريات منجنس البنيسيلوم،والسيفالوسبورين،وكاربابينيم). بعض المضادات الحيوية لا تزال تُعزل منكائنات حية أخرى ، مثلأمينوغليكوزيد، وهناك مضادات أخرى اُسْتُحْدِثَت من خلال وسائل صناعية بحتةكالسلفوناميدات،والفلوروكينولون. وهكذا تصنّف المضادات الحيوية بحسب منشئها إلى مضادات حيوية طبيعية المنشأ وثانية صناعية وثالثة مركبة. بالإضافة إلى هذا التصنيف يمكن أن تصنف المضادات الحيوية إلى مجموعتين واسعتين وفقاً لتأثيرها على الكائنات الحية الدقيقة فتصنف الى مضادات حيوية قاتلة للبكتريا ، ومضادات حيوية مثبطة لنمو البكتيريا
تستخدم المضادات الحيوية لعلاج أو منع العدوى البكتيرية.[14] عندما يُشتبه في أن العدوى بكتيرية ولكن لم يُحَدَّدالعامل الممرض المسؤول ، يُعْتَمَدمضاد حيوي واسع الطيف بناءً علىالعلاماتوالأعراض بينما تخرج النتائج المعملية التي قد تستغرق عدة أيام .[15]
عندما تكون الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض معروفة بالفعل أو حُدِّدَت ، يمكن البدء في العلاج بنوع معين من المضادات الحيوية . عادة ما ينطوي ذلك على استخداممضاد حيوي ضيق الطيف. يعتمد اختيار المضاد الحيوي أيضًا على تكلفته. تحديد نوعالبكتيريا المسببة للمرض أمر بالغ الأهمية لأنه يمكن أن يقلل من تكلفة وسمية العلاج بالمضادات الحيوية ويقلل أيضًا من احتمال ظهورمقاومة للمضادات الحيوية.[15]
يمكن إعطاء المضادات الحيويةكإجراء وقائي وعادة ما يقتصر ذلك على الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة أكثر من غيرهم مثل أولئك الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة خصوصًا الأشخاص المصابونبالإيدز ، والذين يتناولونالأدوية المثبطة للمناعة ، ومرضىالسرطان . [٢٨] أيضًا يمكن أن تُستخدم المضادات الحيوية كوقاية قبلالعمليات الجراحية لمنععدوىالجروج . لها دور مهم في الوقاية منالتهاب الشغاف حيث تؤخذ قبلاقتلاع الأسنان أو عند إجراء أي جراحة فموية من شأنها أن تنقل البكتيريا عبر الدم الى القلب. تستخدم المضادات الحيوية أيضًا لمنع العدوى في حالات قلة العدلات خاصة المرتبطة بالسرطان.[16][17]
عادة ما تؤخذ المضادات الحيوية عن طريقالفم . في الحالات الخطيرة خصوصًا الالتهابات الجهازية يمكن إعطاء المضادات الحيوية عن طريقالوريد[15] حيث يسهل الوصول إلى موقع الإصابة بشكل أسرع . يمكن إعطاء المضادات الحيوية موضعياً فيكقطرات للعين علىالملتحمة في حالاتالتهاب الملتحمة أوقطرات الأذنلالتهابات الأذن . يعد الاستخدام الموضعي أيضًا أحد خيارات العلاج لبعضالأمراض الجلدية بما في ذلكحب الشبابوالتهاب النسيج الخلوي .[18] تشمل مزايا الاستخدام الموضعي تحقيق تركيز عالٍ ومستمر للمضادات الحيوية في موقعالإصابة. تقليل احتمالية الامتصاص الجهازيوالسمية ، وتقليل الأحجام الإجمالية للمضادات الحيوية المطلوبة ، وبالتالي تقليل مخاطر إساءة استخدام المضادات الحيوية.[19] اُسْتُخْدِمَت المضادات الحيوية الموضعية على أنواع معينة من الجروح الجراحية لتقليل خطر الإصابة بالعدوى .[20] يوصى بإعطاء المضادات الحيوية في أسرع وقت ممكن ، خاصة في حالات العدوى التي تهددالحياة. العديد من أقسام الطوارئ تخزن المضادات الحيوية لهذا الغرض.[21]
تعتمد النتيجة الناجحة للعلاج بالمضادات الحيوية على عدة عوامل تشمل آليات دفاع المضيف ، وموقع العدوى ، والخصائص الدوائية والديناميكية للمضاد الحيوي.[22] قد يعتمد نشاط المضاد الحيوي على مرحلةنمو البكتيريا ، وغالبًا ما يتطلب نشاطًاأيضيًا مستمرًا وانقسامًا للخلايا البكتيرية لأن معضم المضادات الحيوية كجنسالبنسيلينات تعمل على البكتيريا التي تنقسم باستمرار ولا تعمل على البكتبريا الخاملة.[23] تكون النتائج مبنية على دراسات معملية ،وتجارب سريرية تثبت أنها تقضي على العدوى البكتيرية.[22][24] بما أن نشاط مضادات الجراثيم يعتمد بشكل كبير على تركيزها ،[25] ففي المختبرات يعتمد توصيف نشاط المضاد الحيوي بشكل أساسي على تحديد الحد الأدنى للتركيز المثبط والحد الأدنى للتركيز المبيد للبكتبريا.[22][26] للتنبؤ بالنتائج السريرية ، عادة ما يتم الجمع بين نشاط مضادات الميكروبات لمضاد للبكتيريا مع الحرائك الدوائية ، وتُسْتَخْدَمُ العديد من المعلمات الدوائية كواسمات لفعالية الدواء.[27]
في الأمراض المعدية الخطرة ، بما في ذلكالسل ، يُسْتَخْدَمُ علاج مركب أي استخدام أكثر من مضاد حيوي في نفس الوقت لتأخير أو منع ظهور المقاومة. في حالات العدوى البكتيرية الحادة ، توصف المضادات الحيوية كجزء من علاج مركب لما لها من تأثير تآزري لتحسين نتائج العلاج لأن التأثير المشترك لكلا المضادات الحيوية أفضل من تأثيرهما الفردي.[28][29] يمكن علاج عدوىالمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين بعلاج مركب منحمض الفوسيديكوالريفامبيسين.[28] قد تكون المضادات الحيوية المستخدمة في تركيبة متضادة ، وقد تكون التأثيرات المشتركة للمضادات الحيوية أقل مما لو أَعُطِي أحد المضادات الحيوية كعلاج وحيد .[28] على سبيل المثال ، يعتبرالكلورامفينيكولوالتتراسيكلين من مضادات البنسلين . ومع ذلك ، يمكن أن يختلف هذا اعتمادًا على نوع البكتيريا.[30] بالإضافة إلى الجمع بين المضادات الحيوية، يتم أحيانًا تناول المضادات الحيوية مع عوامل تمنع المقاومة البكتيرية. على سبيل المثال ، يمكن استخدامالمضادات الحيوية بيتا لاكتام معمثبطات بيتا لاكتاماز ، مثلحمض الكلافولينيك أوسولباكتام ، عندما يصاب المريض بسلالة بكتيرية منتجةللبيتا لاكتاماز .[31]
البنسلين والمضادات الحيوية الطبيعية أول من اكتشفها ألكسندر فليمنج عام 1928.
كان البنسيلين أساس علاج كثير من الأمراض المعدية قبل بداية القرن العشرينالأدب الطبي. كعلاج للالتهاب ورد فيالطب الصيني القديم باستخدام نباتات لها خصائص مؤثرة مثل المضادات الحيوية؛ وبدأ استعمالها منذ أكثر من 2,500 سنة مضت.[32][33] وفي كثير من الثقافات الأخرى القديمة، بما في ذلكقدماء المصريينوالإغريقوالعرب فيالعصور الوسطى استخدمفطر العفن s.[34][35]لقد كان لحاء شجرة الكيناعلاجاً فعالاًلداء الملاريا على نطاق واسع في القرن السابع عشر، والمرض الناجم عن الطفيليات من جنسالمصورات الحيوية[36]واستخدام الجهود العلمية لفهم ما يسبب هذه الأمراض، وتطوير العلاج الكيميائي للمضادات الحيوية التركيبية، والعزلة المفروضة على المضادات الحيوية الطبيعية ملحوظة التنمية في المضادات الحيوية.[37]وتعرف أصلاً بالتضاد الحيوي antiobiosis، والمضادات الحيوية هي أدوية التي تقوم بفعاليات مضادة للأحياء الدقيقة Microorganisms.ومصطلح التضاد الحيوي antibiosis يعني 'ضد الحياة' صاغه عالم الأحياء الدقيقة الفرنسيفيوليمين كاسم وصفي لهذه الظاهرة التي أظهرتها العقاقير.[38] (وصف Antibiosis التضاد الحيوي لأول مرة عام 1877 في البكتيريا عندلويس باستور وروبرت كوخ، لوحظ أن عصية محمولة جواً يمكن أن تمنع نموعصيات الجمرة الخبيثة.[39] هذه الأدوية سمَّاها لاحقًا المضادات الحيويةواكسمان، وهو عالم أحياء دقيقة أمريكي عام 1942.[10][38]
بدأت قصة العلاج الكيميائي بالمضادات الحيوية كعلم في ألمانيا معإيرليخ، أواخر القرن التاسع عشر. إذ لاحظ الدكتور إيرليخ أن أصباغاً معينة يمكن لها أن تندخل وتلون الخلايا البشرية والحيوانية وخلايا المتعضيات الدقيقة Microorganisms، والبعض الآخر لايتلون بها. ثم اقترح فكرة أنه قد يكون من الممكن جعل بعض الأصباغ أو المواد الكيماوية التي من شأنها أن تكون بمثابة حل سحري أو مخدر انتقائي يمكنه الارتباط مع المتعضيات الدقيقة ثم قتلها دون أن تتأذى خلايا الإنسان المضيف. بعد الكثير من التجارب وفرز مئات من الأصباغ ضد مختلف الكائنات الحية، اكتشف عقاراً طبياً مفيداً، وهو مضاد حيوي من اكتشاف الإنسان: سالفارسان Salvarsan. ولكن بسبب الآثار السلبية لذلك العقار؛ إلى جانب اكتشاف البنسلين في وقت لاحق، توقف استخدامه كمضاد حيوي. شهد إيرليخ ولادة ثورة المضادات الحيوية، وأعقبه اكتشاف دوماك للبرونتوسيل Prontosil عام 1932.[40] طورالبرونتوسيل، كأول مضاد حيوي للجراثيم متاح تجارياً فريق من الباحثين برئاسةغيرهارد دوماك (الذي حصل عام 1939على جائزة نوبل للطب للجهود التي بذلها) في مختبرات باير في شركةIG Farben في ألمانيا. كان للبرونتوسيل تأثيراً واسعاً نسبياً ضد الجراثيم إيجابية الغرام دون تأثير يذكر على عصيات عائلة الأمعائياتأمعائيات.
ونبع اكتشاف المضادات الحيوية الطبيعية التي تنتجها الكائنات الدقيقة، من عمل سابق في مراقبة التضاد الحيوي بين الكائنات الحية الدقيقة. لاحظ باستور أنه "لو تمكنا من التدخل في التضاد الموجود فيما بين بعض أنواع المُتَعضِيَات الدقيقة فقد يتيح هذا أعظم آمال للعلاج.[41] التضاد الجرثومي الذي أبداهالبنسليوم كان أول من وصفهجون تيندال فيانكلترا عام 1875.[41] ومع ذلك، لم يحظ عمله باهتمام كبير من الأوساط العلمية؛ حتى اكتشافالكسندر فليمنغللبنسلين عام 1928. حتى ذلك الحين لم تتابع الإمكانات العلاجية للبنسلين. ولكن بعد أكثر من عشر سنوات، اهتم إرنست تشين هوارد فلوري بعمل فليمينغ، فتم إنتاج الشكل المنقى من البنسلين الذي أبدى نشاطاً مضاداً ضد طائفة واسعة من الجراثيم؛ مع سمية منخفضة للمضيف إذ يمكن تعاطيه دون آثار ضارة. وعلاوة على ذلك كان لا تمنع تأثيراته المقومات البيولوجية مثل نتحات القيح، على عكس السلفوناميدات. في ذلك الوقت، لم يكتشف أحد مركب يعادل هذا النشاط. وأدى اكتشاف البنسلين إلى تجديد الاهتمام في البحث عن مركبات من المضادات الحيوية تتمتع بقدرات مشابهة.[42] وبسبب اكتشاف البنسلين تقاسم إرنست تشين، وهوارد فلوري وإلكسندر فليمينغ جائزة نوبل في الطب لعام 1945.عام 1939 عزل رينيه دوبوس الجراميسيدين، أحد أول المضادات الحيوية المصنوعة تجاريًا الذي استخدم خلال الحرب العالمية الثانية ليثبت فعالية عالية في علاج الجروح والقروح.[43] وأرجع فلوري الفضل لدوبوس لإحياء أبحاثه عن البنسلين.[43]
ماذا تستهدف المضادات الحيوية في الخلية الجرثومية ؟
إنَّ تقييم تأثير مضاد حيوي أمر حاسم في نجاح العلاج المضاد للجراثيم. ونذكِّر هنا بتداخل عوامل غير ميكروبيولوجية - مثل آليات دفاع المضيف، ومكان وجود العدوى، والمرض الكامن، والخصائص الدوائية والحراكية للمضادات الحيوية- في تحديد نجاعة المعالجة ونجاحها.[22]تصنف المضادات الحيوية أساساً على أنها إما مبيدة للجراثيم أي لها تأثير قاتل، أو أنها كابحة للجراثيم أي تثبط نموها.إنَّ تأثير المضادات الحيوية المبيدة للجراثيم يكون في مرحلة النمو والتكاثر الجرثومي، ففي معظم الحالات ولكن ليس كلها يعتمد فعل الكثير من تلك المضادات على نشاط الخلايا وانقسامها المستمر.[44] وترتكز هذه التصنيفات على السلوك في المختبرات؛ ولكن في الممارسة العملية يكون كل من هذين الصنفين قادراً على انهاء العدوى الجرثومية.[22][45] 'في المختبر 'توصيف للعمل من المضادات الحيوية لتقييم قياس النشاط تركيز الحد الأدنى والحد الأدنى للتركيز المثبطة للجراثيم وجود مؤشرات المضادة للميكروبات وممتازة من فاعلية مضادات الميكروبات.[46] ومع ذلك، فإنه في الممارسة السريرية، لاتكفي هذه القياسات وحدها لتوقع النتائج السريرية. لمحة عن طريق الجمع بينالدوائية من المضادات الحيوية والنشاط لمضادات الجراثيم، العديد من معلمات الدوائية ويبدو أن علامات كبيرة من فعالية الدواء.[47][48] هذا النشاط قد يكون من المضادات الحيوية التي تعتمد على التركيز وزيادة النشاط البكتيري مميزة مع وجود تركيزات أعلى تدريجيا المضادات الحيوية.[25] فهي قد تكون أيضا تتبدل تبعا للزمن، حيث نشاطهم مضادات الميكروبات لا يزيد مع زيادة تركيزات المضادات الحيوية، ومع ذلك، فمن الأهمية بمكان أن الحد الأدنى المثبطة تركيز المصل يتم الاحتفاظ لمدة معينة من الوقت.[25] وتقييم المختبر لحركية قتل باستخدام المضادات الحيوية تقتل منحنيات مفيد لتحديد الوقت أو تركيز الاعتماد النشاط المضاد للبكتيريا.[22]
تستخدم المضادات الحيوية عن طريق الفم أي ببساطة ابتلاعها فموياً؛ كما تُستخدمفي الوريد IV في الحالات الشديدة الأكثر خطورة، وقد تطبق المضادات الحيوية في بعض الأحيانموضعيًا على الجلد أو الأغشية المخاطية، كما هو الحال معالمراهم أوقطرات العين أو الأنف.
على عكس العلاجات السابقة لكثير من الأمراض، والتي غالبا ما تتكون من المركبات الكيميائية مثلالاستريشينين والزرنيخ، والتي لها أيضًاسمية عالية ضدالثدييات، معظم المضادات الحيوية من الجراثيم لها آثار الجانبية أقل ونشاط مستهدف عالي الفعالية. ومعظم المضادات الحيوية المضادة للبكتيريا ليس لديها نشاط ضد الفيروسات[49]، والفطريات، أو غيرها منالميكروبات. ويمكن تصنيف المضادات الحيوية المضادة للبكتيريا على أساس خصوصيتها الهدف: «ضيقة النطاق» وهي المضادات الحيوية التي تستهدف فئات معينة من البكتيريا، مثل الجراثيم سلبية أو إيجابية الغرام،والمضادات الحيويو واسعة النطاق وهي التي تؤثر على مجموعة واسعة من البكتيريا.
وقد دخلت في السنوات القليلة الماضية ثلاثة تصنيفات جديدة من المضادات الحيوية في الاستخدام السريري. هذا في اعقاب توقف دام 40 عاما في اكتشاف أصناف جديدة من مركبات المضادات الحيوية. هذه المضادات الحيوية الجديدة هي من الفئات الثلاث التالية: lipopeptides cyclic(daptomycin)، glycylcyclines(تيغيسيكلين)، وoxazolidinones(linezolid). تيغيسيكلين هو مضاد حيوي واسع النطاق، في حين ان الاثنين الاخرين الذين يستخدموا لعدوى البكتيريا إيجابية الغرام. وتبشر هذه التطورات بوسيلة للتصدي لمقاومة الجراثيم للمضادات الحيوية الموجودة.
مع التقدم المتسارع فيالكيمياء الطبية، أصبحت مضادات الجراثيم الحديثة عبارة مضادات طبيعية معدلة كيميائيًا .[51] هناك بعض المضادات الحيوية التي ما تزال تُعزل من الكائنات الحية نفسها مثلمضادات البيتا لاكتام مثلالبنسلين الذي تنتجه الفطريات من جنس البنسليوموالسيفالوسبورينات ،والكاربابينيمات . في حين أن مضادات الجراثيم الأخرى مثلالسلفوناميدات ،والكينولون ، والأوكسازوليدينون يتم إنتاجها بطريقة صناعية .[51] العديد من المركبات المضادة للبكتيريا عبارة عن جزيئات صغيرة نسبيًا بوزن جزيئي أقل من 1000 دالتون .[52]
على الرغم من أن المضادات الحيوية تعتبر عموماً آمنة، فقد ارتبطت بسلسلة واسعة من الآثار الضارة.[53]والآثار الجانبية عديدة ومتنوعة ويمكن أن تكون خطيرة جداً حسب استخدام المضادات الحيوية والكائنات الميكروبية المستهدفة. ومظاهر سلامة الأدوية الأحدث قد لا تكون معترف بها مثل تلك الأدوية التي تم استخدامها لسنوات عديدة.[53] ويمكن أن تتراوح آثارها الضارة منحمىوغثيان إلى الإصابة بحساسية كبرى مثلالتهاب الجلد الضوئي. وأحد أكثر الآثار الجانبية شيوعاً هوالإسهال، وأحيانا بسبب البكتيريا اللاهوائيةالمطثية العسيرة، والتي تنتج بسبب إخلال المضادات الحيوية بالتوازن الطبيعيللفلورا المعوية،[54] قد يخفف النمو السريع لهذه البكتيريا المسببة للأمراض عن طريق إدخالالبروبيوتيك خلال دورة من المضادات الحيوية. يسبب المضاد الحيوي اختلال في تعداد البكتيريا التي تتواجد عادة في كمون طبيعي في منقطة المهبل، وربما يؤدي إلى زيادة نمو أنواع من الخميرة من جنسالمبيضات في منطقة الفرج والمهبل.[55]
نظريًا، يعتقد أن تدخل بعض المضادات الحيوية مع كفاءة حبوب تحديد النسل يحدث بطريقتين.
أولًا: تعديل البكتيريا المعوية قد تؤدي إلى خفض امتصاص الإستروجين.
وثانيًا: حث أنزيمات الكبد مما يزيد من استقلاب حبوب منع الحمل، فيؤثر ذلك على فائدة حبوب منع الحمل.[56] ومع ذلك، فإن غالبية الدراسات تشير إلى أن المضادات الحيوية لا تتعارض مع وسائل منع الحمل[56] فمع وجود نسبة مئوية صغيرة من النساء قد انخفضت تجربة فعالية حبوب منع الحمل أثناء أخذ المضادات الحيوية، إلا أن نسبة الفشل هي مماثلة لتلك التي تناول حبوب منع الحمل،[57] وعلاوة على ذلك، لم تكن هناك دراسات التي أثبتت بشكل قاطع أن اضطراب في الأمعاء يؤثر على النباتات وسائل منع الحمل.[58][59] التفاعل مع الجمع بين حبوب منع الحمل عن طريق الفم من خلال تحريض أنزيمات الكبد منالجريزوفولفين الأدوية المضادة للفطور ومضاد حيوي واسع الطيفريفامبيسين وقد تبين أن يحدث. فمن المستحسن أن تدابير اضافية لمنع الحمل يتم تطبيقها أثناء العلاج باستخدام مضادات الميكروبات هذه مضادات الميكروبات.[56]
مثسلين مقاومة للبكتيريا المكورات العنقودية الذهبية
ظهور المقاومة للمضادات الحيوية هو عملية تطورية تعتمد على اختيار الكائنات التي عززت القدرة على البقاء على قيد الحياة مع جرعات المضادات الحيوية التي كانت قاتلة قبل ذلك.[64] والمضادات الحيوية مثل البنسلين والاريثرومايسين التي اعتادت ان تكون علاجات معجزة هي الآن أقل فعالية لأن البكتيريا أصبحت أكثر مقاومة.[65] تعمل المضادات الحيوية أنفسها بمثابة ضغط انتقائي الذي يسمح بنمو مقاومة البكتيريا داخل الكتلة السكانية وتثيط الجراثيم الحساسة.[66] ظهر اختيار المضادات الحيوية للمقاومة داخل التجمعات البكتيرية في عام 1943 في تجربةلوريا - ديلبروك.[67] وغالبا ما ينتج بقاء البكتيريا عن توريث المقاومة.[68] أي مقاومة للمضادات الحيوية قد تفرض تكلفة بيولوجية وانتشار مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية قد تعرقلت بسبب انخفاضالكفاءة المرتبطة بالمقاومة وهو ما يثبت عدم ملائمة بقاء البكتيريا عندما لم تكن المضادات الحيوية موجودة. ومع ذلك، قد تعوض الطفرات الإضافية هذه التكاليف والكفاءة وتساعد على بقاء هذه البكتيريا.[69]
ويمكن أن تختلف الآليات الجزيئية الكامنة التي تؤدي إلى مقاومة المضادات الحيوية. وقد تحدث المقاومة الجوهرية بصورة طبيعية نتيجة لهذه البكتيريا في التركيبة الجينية.[70] قد يفشل الكروموسوم البكتيري لترميز البروتين الذي يستهدف المضادات الحيوية. اكتسبت النتائج مقاومة من طفرة في الكروموزوم البكتيري أو الحصول على الحمض النووي خارج الكروموسومات.[70] البكتيريا المنتجة تطورت آليات المقاومة التي أثبتت أن يكون شبيها، وربما يكونون قد نقلوا إلى سلالات مقاومة للمضادات الحيوية.[71][72] انتشار آليات المقاومة للمضادات الحيوية يحدث من خلال الانتقال الرأسي للطفرات الموروثة من الأجيال السابقة وإعادة التركيب الوراثي للحمض النووي عن طريق تبادل الوراثية الأفقي.[68] مقاومة المضادات الحيوية المتبادلة بين جراثيم مختلفة منالبلازميدات أن الجينات التي تحمل رموز المقاومة للمضادات الحيوية التي قد تنجم في المشاركة في المقاومة للمضادات الحيوية متعددة.[68][73] هذه البلازميدات يمكن أن تحمل جينات مختلفة مع آليات متنوعة المقاومة للمضادات الحيوية ولكن لا علاقة لأنها تقع على نفس بلازميد متعددة المقاومة للمضادات الحيوية لأكثر من المضادات الحيوية يتم نقلها.[73] بدلا من ذلك، عبر المقاومة للمضادات الحيوية الأخرى في إطار النتائج البكتيريا المقاومة عند نفس الآلية هي المسؤولة عن المقاومة لأكثر من المضادات الحيوية يتم اختيارها.[73]
هذا ملصق حملة "كن ذكياً" التي أطلقتها المراكز الأميركية لمكافحة الأمراض والوقاية، والمراد استخدامها في مكاتب الأطباء ومرافق الرعاية الصحية الأخرى، ويحذّر الملصق من أن المضادات الحيوية لا تستخدم لعلاج الأمراض الفيروسية مثل نزلات البرد والإنلفونزا.
القاعدة الأولى للمضادات الحيوية هي محاولة عدم استخدامها والقاعدة الثانية هي محاولة عدم استخدام الكثير منها[74]
— Paul L. Marino،The ICU Book
العلاج غير الملائم بالمضادات الحيوية والإفراط في استخدامها من العوامل التي تساهم في ظهور مقاومة البكتيريا. وتزداد المشكلة تفاقماً بسبب تناول الأفراد المضادات الحيوية بأنفسهم دون توجيهات الطبيب، والاستعمال غير العلاجي للمضادات الحيوية لتسريع عملية النمو في قطاع الزراعة.[75]
تقوم العديد من المنظمات المعنية بحملات لتحسين المناخ التنظيمي مع مقاومة مضادات الميكروبات.[75] نهج لمعالجة قضايا إساءة استعمال والافراط في استخدام المضادات الحيوية عن طريق إنشاء والولايات المتحدة المشتركة بين الوكالات وفرقة العمل المعنية بمقاومة مضادات الميكروبات التي تهدف بنشاط على معالجة مشكلة مقاومة مضادات الميكروبات، ويتم تنظيم ومنسقة من جانبالمراكز الأمريكيةلمكافحة الأمراض والوقاية منها،والغذاء والدواء الإدارة (الهيئة)،والمعاهد الوطنية للصحة)، وتشمل أيضا العديد من وكالات اتحادية.[76] وهي منظمة غير حكومية الحملة مجموعة المضادات الحيوية هو إبقاء العامل.[77] في فرنسا، والمضادات الحيوية «ليست تلقائية» الحملة التي تشنها الحكومة بدءا من عام 2002 أدى إلى انخفاض ملحوظ في صفات المضادات الحيوية التي لا لزوم لها، خاصة عند الأطفال.[78]
الإفراط في استخدام المضادات الحيوية مثل البنسلين والاريثرومايسين التي اعتادت ان تكون أحد العلاجات المعجزة ارتبط بمقاومة ناشئة منذ خمسينات القرن العشرين.[65][79] قد ينظر إلي الاستخدام العلاجي للمضادات الحيوية في المستشفيات على أنه مرتبط بزيادة مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية المتعددة.[79]
تشمل الأنواع الشائعة من سوء استخدام المضادات الحيوية عدم مراعاة وزن المريض وتاريخ استخدام المضادات الحيوية قبل، لأن كليهما يمكن أن يؤثر بشدة على فعالية وصف المضادات الحيوية، وعدم اتخاذ المضادات الحيوي المحدد بشكل كامل، والفشل في ضبط الاستخدام اليومي الصحيح (على سبيل المثال «كل 8 ساعات» بدلاً من ثلاثة يوميا)، أو عدم الراحة لاسترداد الشفاء. هذه الممارسات قد تسهّل نمو البكتيريا معالمقاومة للمضادات الحيوية غير ملائمة للعلاج بالمضادات الحيوية الشائعة هو شكل آخر من سوء استخدام المضادات الحيوية. ومن الأمثلة الشائعة هي الوصفة الطبي واستخدام المضادات الحيوية لعلاج الالتهابات الفيروسية مثل نزلاتالبرد التي ليس لها أي أثر.
في الزراعة، ترتبط مقاومة المضادات الحيوية مع استعمال المضادات الحيوية بشكل غير علاجي لتسريع عملية نمو الحيوانات أدى إلى تقييد استخدامها في المملكة المتحدة في عام 1970 (تقرير سوان 1969). ويوجد حاليا حظر واسع في الاتحاد الأوروبي بشأن الاستخدام غير العلاجي للمضادات الحيوية لتسريع عملية النمو. ويقدر أن أكثر من 70 ٪ من المضادات الحيوية المستخدمة في الولايات المتحدة تعطى لتغذية الحيوانات (مثل الدجاج والخنازير والأبقار) في حالة عدم وجود مرض.[80] استخدام المضادات الحيوية في إنتاج الأغذية الحيوانية ارتبط ظهور سلالات مقاومة للمضادات الحيوية من البكتيريا بما في ذلكالسالمونيلا،العطيفة{/0، {0}كولاي،ومكور معوي.[81][82] الأدلة من الولايات المتحدة وبعض الدراسات الأوروبية تشير إلى أن هذه البكتيريا المقاومة تسبب العدوى للإنسان والتي لا تستجيب للمضادات الحيوية التي توصف عادة. ردا على هذه الممارسات والمشاكل المصاحبة لذلك، العديد من المنظمات (مثل الجمعية الأمريكية لعلم الأحياء المجهرية، رابطة الصحة العامة الأمريكية (APHA) والجمعية الطبية الأميركية (الاحتكار)) قد دعا لفرض قيود على استخدام المضادات الحيوية في الإنتاج الغذائي والحيواني ووضع حد لجميع الاستخدامات غير العلاجية. ولكن التأخير في الإجراءات التنظيمية والتشريعية للحد من استخدام المضادات الحيوية شائعة، ويمكن أن تشمل المقاومة لهذه التغييرات من قبل الصناعات أو استخدام أو بيع المضادات الحيوية، فضلا عن الوقت الذي يقضيه في البحث من أجل إقامة روابط سببية بين استخدام المضادات الحيوية وظهور غير قابل للعلاج من الأمراض البكتيرية. مشروعي قانونين الاتحادية (S.742[83] والموارد البشرية 2562[84] ترمي إلى التخلص التدريجي غير بالمضادات الحيوية في الولايات المتحدة إنتاج الأغذية الحيوانية واقترحت ولكن لم يتم تمرير. هذه الفواتير أيدتها الصحة العامة والمنظمات الطبية بما في ذلك أمريكا بالكل الممرضات الرابطة، الرابطة الطبية الأمريكية، ورابطة الصحة العامة الأمريكية (APHA).[85] الاتحاد الأوروبي قد حظرت استخدام المضادات الحيوية بوصفها عوامل النمو الترويجية منذ عام 2003.[86]
دراسة واحدة عنعدوى الجهاز التنفسي وجدت ليالي «الأطباء كانوا أكثر عرضة لإعطاء المضادات الحيوية للمرضى الذين لا يتوقع منهم انهم يعتقدون، على الرغم من أنها حددت بشكل صحيح إلا حوالي 1 في 4 من هؤلاء المرضى».[87] سياقاتها التدخلات التي تستهدف كلا من الأطباء والمرضى الذين يمكن أن تقلل من غير المناسب وصف المضادات الحيوية.[88] تأخير المضادات الحيوية لمدة 48 ساعة بينما كانوا يراقبون عن القرار العفوي من التهابات الجهاز التنفسي قد تقلل من استخدام المضادات الحيوية، ومع ذلك، فإن هذه الاستراتيجية الحد من رضا المرضى.[89]
يجوز الإفراط في استخدام المضادات الحيويةالوقائية في المسافرين أيضا أن تصنف على أنها إساءة استخدامها.
فيالمملكة المتحدة، وهناكنهس الملصقات في العمليات الجراحية مشيرا إلى أن العديد من الأطباء 'لسوء الحظ، لا يمكن لأي قدر من المضادات الحيوية للتخلص من البرد بك'، وبعد يوم من العديد من المرضى المضادات الحيوية على وجه التحديد يطلب من طبيب غير لائق، معتقدين أنهم سوف يساعد في علاج الالتهابات الفيروسية.
أحد طرق مكافحة مقاومة المضادات الحيوية هو تطوير مركبات قادرة على تثبيط الآليات التي تسمح للجراثيم بمقاومة المضاد الحيوي[90] أشهر مثال على ذلك هو إضافةحمض الكلافولينيك إلى مركبأموكسيسيلين (بالانكليزية: Amoxicillin) وانتاج مركبأموكسيسيلين/حمض الكلافولانيك الشهير عالمياً باسم الأوغمنتين. فقد سمحت هذه الإضافة بتثبيط أنزيم البيتا لاكتاماز (بالانكليزية beta-lactamase)الذي أنتجته بعض الجراثيم والقادر على كبح عملالأموكسيسيلين بالكامل.[91]
هذه المقالة بحاجةلمراجعة خبير مختص في مجالها. يرجى من المختصين في مجالهامراجعتها وتطويرها.(يوليو 2009)
السهولة النسبية لتحديد المركبات التي بأمان يشفى الالتهابات البكتيرية كان أكثر صعوبة لمكررة في العلاج من الأمراض الفطرية والفيروسية. البحث في المضادات الحيوية أدى إلى قفزات كبيرة في علمالكيمياء الحيوية، ووضع فروق كبيرة بين الفيزيولوجيا الخلوية والجزيئية من الخلية البكتيرية، والتي من خلايا الثدييات. وأوضح أن هذه الملاحظة أن العديد من المركبات التي هي سامة بالنسبة للبكتيريا غير سامة للخلايا البشرية. في المقابل، biochemistries الأساسية للخلية الفطريةوالثدييات ايان الخلية هي أكثر بكثير مماثلة. هذا يحد من تطوير واستخدام مركبات علاجية أن الهجوم خلية الفطرية، في حين لا تضر خلايا الثدييات. وتوجد مشاكل مماثلة في العلاج بالمضادات الحيوية من الأمراضالفيروسية. الإنسان الفيروسية الكيمياء الحيوية الأيضية هو بشكل وثيق جدا مماثلة لالكيمياء الحيوية الإنسان، والأهداف المحتملة من المركبات المضادة للفيروسات وتقتصر على عدد قليل جدا من عناصر فريدة من نوعها للفيروس في الثدييات.
أدوية متعددة الكائنات المقاومة للعقاقير (MRDO) عموما أشير إلى البكتيريا التي لا تتأثر على جرعات من المضادات الحيوية السريرية الكلاسيكية، وخاصة المضادات الحيوية التي كانت تستخدم لعلاج لهم حتى وقت قريب. وترتفع هذه الكائنات قد أوجد حاجة إلى علاجات بديلة مضادة للجراثيم.
العلاج بالعاثية، واستخدام الفيروسات خاصة[92] لمهاجمة البكتيريا، وكان في استخدامها أثناء 1920s و1930s على البشر في الولايات المتحدة وأوروبا الغربية والشرقية. بالعاثية عادة جزءا من البيئة المحيطة بها البكتيريا ويوفر قدرا كبيرا من التحكم في عدد السكان من البكتيريا الموجودة في الأمعاء، والمحيطات والتربة وغيرها من البيئات[93] نجاح هذه العلاجات هي إلى حد كبير القصصية أو غير خاضعة للسيطرة. المنشورات الاصلية هنا أيضا لا يمكن الوصول إليها عموما، وحتى للأشخاص ذوي الطلاقة في اللغة الروسية. مع اكتشاف البنسلين في 1940s، وأوروبا والولايات المتحدة قد تغيرت الاستراتيجيات العلاجية لاستخدام المضادات الحيوية. ومع ذلك، في الاتحاد السوفياتي السابق العلاجات [فج] واصلت دراستها. فيجمهورية جورجيا،ومعهد إليافا من الجراثيم وعلم الأحياء الدقيقة والفيروسات لا تزال الأبحاث واستخدام العلاج حسب الطلب. شركات متنوعة(Intralytix، من بين آخرين)، والجامعات، والمؤسسات في أمريكا الشمالية وأوروبا حاليا البحث في العلاجات.[94] ولكن، حسب الطلب العادي يعيشون واستنساخ ؛ المخاوف بشأن الهندسة الوراثية في نشر الفيروسات بحرية حاليا الحد من جوانب معينة من العلاج حسب الطلب. نتيجة واحدة هي محاولات لاستخدام بالعاثية بطرق غير مباشرة تصيب البكتيريا.[95][96] في حين أن البكتيريا والعلاجات المتعلقة تقدم حلا ممكنا لجوانب المقاومة للمضادات الحيوية، ومكانها في العلاج السريري ما زال قيد البحث.
البكتريوسين ق هي أيضا بديلا المتزايدة إلى كلاسيكية صغيرة من المضادات الحيوية جزيء[97] فئات مختلفة من bacteriocins إمكانات مختلفة كعوامل علاجية. bacteriocins جزيء صغير(microcin ثانية، على سبيل المثال،وlantibiotic ق) قد تكون مشابهة للمضادات الحيوية التقليدية ؛كُولِيسين مثل bacteriocins ومن الأرجح أن تكون ضيقة الطيف، مطالبين جديدة التشخيص الجزيئي قبل العلاج ولكن أيضا ليس مما يثير شبح المقاومة وبنفس الدرجة. عيب واحد من المضادات الحيوية لجزيء كبير هو أنها سوف يجدون صعوبة في عبور الأغشية النسبية والمسافرين بشكل منتظم في جميع أنحاء الجسم. لهذا السبب، فهي في أغلب الأحيان المقترحة لتطبيق موضعيا أو gastrointestinally[98] لأن bacteriocins هي الببتيد، هم أكثر سهولة هندستها من جزيئات صغيرة[99] هذا قد تسمح بتوليد المولوتوف وحيوي تحسين المضادات الحيوية التي يتم تعديلها للتغلب على المقاومة.
المواد الغذائية هي إستراتيجية انسحاب محتمل لاستبدال أو المكمل المضادات الحيوية. تقييد توافرالحديد هي طريقة واحدة في جسم الإنسان حدود تكاثر الجراثيم[100] آليات لتحرير الحديد من الجسم (مثل السموموsiderophores) شائعة بين مسببات الأمراض. بناء على هذه الدينامية، ومجموعات البحث المختلفة تحاول إنتاج chelators الرواية التي ستنسحب إلا الحديد المتاحة لمسببات الأمراض (البكتيريا[101]، فطرية[102] والطفيلية[103] هذا يختلف عنالعلاج استخلاب لظروف أخرى من الالتهابات البكتيرية—بما في ذلك العلاج الناجح لزيادة تركيز الحديد.
لقاح ليالي هي طريقة شائعة واقترح لمكافحة العدوى MDRO. انهم في الواقع تندرج ضمن فئة أكبر من العلاجات التي تعتمد على تعديل أو زيادةالمناعة. هذه العلاجات إما إثارة أو تعزيز الكفاءة الطبيعية المناعية للمضيف المصابة أو المعرضة، مما يؤدي إلى نشاطالضامة، وإنتاجالأجسام المضادة،والتهاب، أو ردود الفعل الكلاسيكية الأخرى المناعي.
تماما كما يجتاح بالعات وتستهلك البكتيريا، ومختلف أشكالمستحضرات دوائية حيوية وقد اقترحت التي توظف لتستهلك الكائنات الممرضة. ويشمل هذا العمل من البروتوزوا[104]والعلاج يرقة.
اختبار كيربي باور : رقائق بيضاء تحتوي على مضادات حيوية تظهر على لوح منالبكتيريا. تحيط دوائر النمو البكتيري الضئيل ببعض الرقائق ، مما يشير إلى حساسيتها للمضاد الحيوي
أقراص المضادات الحيوية (Antibiotic discs) عبارة عن أقراص ورقية مشربّة في مضاد حيوي تستخدم في اختبار المضاد الحيوي كيربي باور Kirby-Bauer).
^مذكور في:نظام فهرسة المواضيع الطبية. مُعرِّف نظام فهرسة المواضيع الطبية (MeSH):D000900. الوصول: 13 مارس 2018. لغة العمل أو لغة الاسم: الإنجليزية. المُؤَلِّف: المكتبة الوطنية لعلم الطب.
^اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح<ref> والإغلاق</ref> للمرجعBactericidal action of daptomycin against stationary-phase and nondividing Staphylococcus aureus cells
^Pelczar MJ، Chan EC، Krieg NR (2010). "Host-Parasite Interaction; Nonspecific Host Resistance".Microbiology Concepts and Applications (ط. 6th). New York: McGraw-Hill. ص. 478–479.
^اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح<ref> والإغلاق</ref> للمرجعAgar and broth dilution methods to determine the minimal inhibitory concentration (MIC)of antimicrobial substances
^Dalhoff A، Ambrose PG، Mouton JW (أغسطس 2009). "A long journey from minimum inhibitory concentration testing to clinically predictive breakpoints: deterministic and probabilistic approaches in deriving breakpoints".Infection. ج. 37 ع. 4: 296–305.DOI:10.1007/s15010-009-7108-9.PMID:19629383.S2CID:20538901.
^Lindblad WJ (2008). "Considerations for Determining if a Natural Product Is an Effective Wound-Healing Agent".International Journal of Lower Extremity Wounds. ج. 7 ع. 2: 75–81.DOI:10.1177/1534734608316028.PMID:18483011.
^ابKingston W (يونيو 2008). "Irish contributions to the origins of antibiotics".Irish journal of medical science. ج. 177 ع. 2: 87–92.DOI:10.1007/s11845-008-0139-x.PMID:18347757.
^HW Florey (1945). "Use of Micro-organisms for therapeutic purposes".Br Med J. ج. 2 ع. 4427: 635–642.DOI:10.1136/bmj.2.4427.635.
^Mascio CT, Alder JD, Silverman JA (ديسمبر 2007). "Bactericidal action of daptomycin against stationary-phase and nondividing Staphylococcus aureus cells".Antimicrob. Agents Chemother. ج. 51 ع. 12: 4255–60.DOI:10.1128/AAC.00824-07.PMID:17923487.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^Pelczar، وزارة العدل، تشان، لاظهار الدعم وكريج، تقرير وطني)1999) "المضيف الطفيلي التفاعل ؛ غير محدد المضيف المقاومة"، وفي : تطبيقات علم الأحياء الدقيقة Conceptsand، 6th الطبعة، وشركة ماكجرو هيل، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية صص. 478-479.
^Wiegand I, Hilpert K, Hancock REW (يناير 2008). "Agar and broth dilution methods to determine the minimal inhibitory concentration (MIC)of antimicrobial substances".Nat Protoc. ج. 3 ع. 2: 163–175.DOI:10.1038/nprot.2007.521.PMID:18274517.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^Spanu T, Santangelo R, Andreotti F, Cascio GL, Velardi G, Fadda G (فبراير 2004). "Antibiotic therapy for severe bacterial infections: correlation between the inhibitory quotient and outcome".Int. J. Antimicrob. Agents. ج. 23 ع. 2: 120–8.DOI:10.1016/j.ijantimicag.2003.06.006.PMID:15013036.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^ابSlama TG, Amin A, Brunton SA؛ وآخرون (يوليو 2005). "A clinician's guide to the appropriate and accurate use of antibiotics: the Council for Appropriate and Rational Antibiotic Therapy (CARAT) criteria".Am. J. Med. 118 Suppl 7A: 1S–6S.DOI:10.1016/j.amjmed.2005.05.007.PMID:15993671.{{استشهاد بدورية محكمة}}:Explicit use of et al. in:|مؤلف= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^Weisberg E (مايو 1999). "Interactions between oral contraceptives and antifungals/antibacterials. Is contraceptive failure the result?".Clin Pharmacokinet. ج. 36 ع. 5: 309–13.DOI:10.2165/00003088-199936050-00001.PMID:10384856.
^Hassan T (مارس 1987). "Pharmacologic considerations for patients taking oral contraceptives".Conn Dent Stud J. ج. 7: 7–8.PMID:3155374.
^Cowen LE (مارس 2008). "The evolution of fungal drug resistance: modulating the trajectory from genotype to phenotype".Nat. Rev. Microbiol. ج. 6 ع. 3: 187–98.DOI:10.1038/nrmicro1835.PMID:18246082.
^GovTrack.us. الموارد البشرية 2562 -- 109th الكونغرس (2005) : الحفاظ على المضادات الحيوية لعلاج طبي لسنة 2005، GovTrack.us (قاعدة بيانات للتشريعات الاتحادية) <http://www.govtrack.us/congress/bill.xpd؟bill=h109-[وصلة مكسورة] 2562> (تمت الزيارة في 12 نوفمبر 2008)
^Ong S, Nakase J, Moran GJ, Karras DJ, Kuehnert MJ, Talan DA (2007). "Antibiotic use for emergency department patients with upper respiratory infections: prescribing practices, patient expectations, and patient satisfaction".Annals of emergency medicine. ج. 50 ع. 3: 213–20.DOI:10.1016/j.annemergmed.2007.03.026.PMID:17467120.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^Metlay JP, Camargo CA, MacKenzie T؛ وآخرون (2007). "Cluster-randomized trial to improve antibiotic use for adults with acute respiratory infections treated in emergency departments".Annals of emergency medicine. ج. 50 ع. 3: 221–30.DOI:10.1016/j.annemergmed.2007.03.022.PMID:17509729.{{استشهاد بدورية محكمة}}:Explicit use of et al. in:|مؤلف= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^Spurling G, Del Mar C, Dooley L, Foxlee R (2007). "Delayed antibiotics for respiratory infections".Cochrane database of systematic reviews (Online) ع. 3: CD004417.DOI:10.1002/14651858.CD004417.pub3.PMID:17636757.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^Abedon ST، المحرر (2008).Bacteriophage Ecology: Population Growth, Evolution and Impact of Bacterial Viruses.
^Merril CR, Scholl D, Adhya SL (يونيو 2003). "The prospect for bacteriophage therapy in Western medicine".Nat Rev Drug Discov. ج. 2 ع. 6: 489–97.DOI:10.1038/nrd1111.PMID:12776223.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^Brock JH, Liceaga J, Kontoghiorghes GJ (2006). "The effect of synthetic iron chelators on bacterial growth in human serum".FEMS Microbiology Letters. ج. 47 ع. 1: 55–60.DOI:10.1111/j.1574-6968.1988.tb02490.x.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^Ibrahim AS, Edwards Jr JE, Fu Y, Spellberg B (2006). "Deferiprone iron chelation as a novel therapy for experimental mucormycosis".Journal of Antimicrobial Chemotherapy. ج. 58: 1070–1073.DOI:10.1093/jac/dkl350.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^Soteriadou K, Papvassiliou P, Voyiatzaki C, Boelaert J (1995). "Effects of iron chelation on the in-vitro growth of leishmania promastigotes". ج. 35 ع. 1: 23–29.{{استشهاد بدورية محكمة}}:الاستشهاد بدورية محكمة يطلب|دورية محكمة= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
^Nacar A, Nacar E (2008). "Phagotrophic protozoa: A new weapon against pathogens?".Medical Hypotheses. ج. 70: 141–142.
.jpg)
.svg){kind=icon}