Henriks far, Johan av Gent, var den tredje, och äldste överlevande av kungEdvard III:s söner, och hade en betydande position och mycket makt underRikard II:s regeringstid. Henrik däremot hade en mer komplicerad relation till Rikard. De var kusiner och barndomskamrater och antogs samtidigt iStrumpebandsorden 1377, men Henrik deltog iLords Appellants uppror mot kungen1387. Efter att ha återfått makten straffade inte Rikard Henrik (många av de andra revolterande baronerna avrättades eller utvisades) utan befordrade honom faktiskt till hertig av Hereford. Relationen mellan Henrik och Rikard nådde en andra kris 1398, då Rikard förvisade Henrik från riket i tio år — med Johan av Gents godkännande — för att undvika en blodsfejd mellan Henrik Bolingbroke och earlen av Mowbray som landsförvisades på livstid.
Följande år dog Johan av Gent, och utan förklaring drog Rikard in de rättsliga dokument som skulle ha låtit Henrik ärva Johans land automatiskt, istället skulle han bli tvungen att få tillbaka dem genom Rikard. Efter en viss tvekan träffade Henrik den förvisadeThomas Arundel, tidigare (och blivande)ärkebiskop av Canterbury, som hade förlorat sin position i och med sin inblandning med Lords Appellant, och Bolingbroke och Arundel återvände till England medan Rikard var på ett fälttåg iIrland. Med Arundel som sin rådgivare, inledde Henrik sitt fälttåg och erövrade land från de som var emot honom och beordrade sina soldater att förstöra så mycket som möjligt avCheshire. Henrik Bolingbroke fick snart tillräckligt med makt och stöd för att kunna utropa sig som kung Henrik IV och spärra in Rikard (som sedan dog i fängelset under mystiska omständigheter) och förbigå Rikards tronföljareEdmund Mortimer. Henriks kröning13 oktober1399 är känd som den första gången sedan den normandiska erövringen som en kung håller ett tal på engelska. Henrik rådfrågade parlamentet ofta, särskilt i kyrkliga frågor. Henrik var den förste engelska kung som tillät bränning avkättare, detta på Arundels inrådan, huvudsakligen för att kväsaLollardrörelsen.
Henrik gifte sig1380 medMarie de Bohun; de fick två döttrar och fyra söner, en av dem var den blivandeHenrik V av England. 1406 gifte sig en av döttrarna,Filippa, medErik av Pommern, kung överDanmark,Norge ochSverige. Marie dog 1394, och 1403 gifte Henrik om sig medJohanna av Navarra, dotter tillCharles d'Evreux, kung av Navarra. Hon var änka efterJohan IV av Bretagne, med vilken hon hade fyra döttrar och fyra söner, men hon och Henrik fick inga barn. Det faktum att han hade fyra söner från det tidigare äktenskapet var utan tvekan en nyckelfråga vid trontillträdet. Rikard II hade inga barn och Rikards tronarvinge Mortimer var bara sju år.
Henrik ägnade en stor del av sin regeringstid med att försvara sig mot kupper, uppror och mordförsök. Hans första problem var vad han skulle göra med den avsatte Rikard, och efter att mordkomplott på den förre kungen omintetgjorts beordrade han troligtvis att kusinen skulle svältas ihjäl i början av 1400, men för detta finns dock inga bevis. Rikards lik lades ut för offentlig visning i den gamlaS:t Pauls Cathedral för att visa dem som stött honom att han verkligen var död.
Upproren fortsatte genom de första tio åren av Henriks regeringstid, däriblandOwen Glendowers revolt, han som utropade sig somPrins av Wales1400, ochHenrik Percys uppror. Kungens framgångar i att kväsa uppror berodde delvis på hans äldste sonHenrik V, den yngre Henrik (som hade haft en nära relation med Rikard II) tog över en stor del av den faktiska makten från den alltmer sjuklige fadern kring 1410.
1406 tillfångatog engelska soldater den blivandeJakob I av Skottland då han var på väg till Frankrike. Jakob förblev fånge under resten av Henriks regeringstid.
De sista åren av Henriks regeringstid kännetecknades av allvarliga hälsoproblem. Han hade fått någon form av vanställande hudsjukdom samt fick akuta attacker av någon allvarlig sjukdom i juni 1405, april 1406, juni 1408, under vintern 1408–1409, december 1412, och slutligen ett dödligt anfall i mars 1413. Medicinhistoriker har länge debatterat om vad det var för åkomma eller åkommor. Hudsjukdomen kan ha varitlepra (vilket inte betyder exakt samma sak som i modern medicin), möjligtvispsoriasis, ellersyfilissymptom eller något annat. De akuta attackerna har förklarats på väldigt många olika sätt, allt frånepilepsi till någon form av hjärtsjukdom.
1413 dog Henrik iJerusalemkammaren i abboten av Westminsters hus. Han begravdes ikatedralen i Canterbury. Hans lik var väl balsamerat, vilket en gravöppning några hundratals år senare visade.