Był synem Roberta Wolseya i jego żony Joan. Studiował naUniwersytecie Oxfordzkim, gdzie w połowie lat 90. uzyskał tytułbakałarza. Wkrótce potem został stypendystą Magdalen College. 10 marca 1498 przyjąłświęcenia kapłańskie. Najpierw został księdzem w Limington, lecz wkrótce potem mianowano go kapelanem przyarcybiskupie CanterburyHenrym Deanie. Po jego śmierci w 1503 został kapelanem Sir Richarda Nanfana, który polecił Wolseya królowiHenrykowi VIII. W 1507 Wolsey przeniósł się na dwór królewski i został tam kapelanem, a w listopadzie 1509 także jałmużnikiem królewskim i w konsekwencji – członkiemTajnej Rady. Wolsey organizował m.in. wyprawę króla Henryka przeciwko Francji w 1513. W tym czasie pozostawał w związku z Joan Larke, z którą miał dwoje nieślubnych dzieci: Thomasa i Dorothy Wynter.
6 lutego 1515 został wybranybiskupemLincoln, a 26 marca przyjąłsakrę biskupią. Już 15 września tego samego roku został przeniesiony, by objąćarcybiskupstwoYorku. W tym czasie negocjował też pokój z Francją i skutecznie usiłował doprowadzić do małżeństwa księżnejMarii zLudwikiem XII.
10 września 1515 został kreowanykardynałem prezbiterem i otrzymał kościół tytularnySanta Cecilia. WWigilię Bożego Narodzenia 1515 został mianowanylordem kanclerzem. Trzy lata później został mianowanylegatem papieskim z większymi uprawnieniami niż arcybiskup Canterbury – prymas Anglii. Używał swojej władzy zarówno świeckiej, jak i kościelnej, by się wzbogacić, w wyniku czego został drugim pod względem zamożności człowiekiem w kraju. Usiłując dokonać reformy Kościoła zaproponował reformę zakonów i zlikwidował około 30 klasztorów, zabezpieczył ich majątek i ufundował z tegoCollege na Oxfordzie. Ambicją Wolseya było wyprowadzenie Anglii na stanowisko głównego arbitra w Europie. Z tego powodu zaangażował się w działania pokojowe, co zaowocowało podpisaniem w 1518 traktatu w Londynie pomiędzy cesarzemMaksymilianem I iKarolem V, królem FrancjiFranciszkiem I i królem AngliiHenrykiem VIII. Ponowne spotkanie władców angielskiego i francuskiego nastąpiło naPolu Złotogłowia w 1520. W tym czasie kardynał Wolsey negocjował zawarcie małżeństwa pomiędzy królewską córkąMarią Tudor a cesarzem Karolem V, lecz małżeństwo nie doszło do skutku, a Anglia i Cesarstwo wypowiedziały wojnę Francji. Wolsey zobowiązał się do wspomożenia kampanii przeciw Francji, więc radykalnie podniósł podatki, co wywołało powszechne oburzenie. W trakciewojen włoskich autorytet Wolseya wśród szlachty upadł, ze względu na chęć zaciągnięcia pożyczek na finansowanie wojny z Francją. W 1528 sprzymierzył się z Francją przeciwko cesarzowi, lecz gdy rok później te dwa państwa zawarły pokój, Anglia znalazła się w dyplomatycznej izolacji. Wobec nowych sojuszów, król Henryk VIII stwierdził, że nie potrzebuje już wsparcia ze strony Hiszpanii i postanowił rozwiązać swoje małżeństwo zKatarzyną Aragońską, by móc poślubićAnnę Boleyn i doczekać się męskiego potomka.
Henryk VIII zwrócił się z prośbą do Wolseya o stwierdzenie nieważności małżeństwa. 17 maja 1527 kardynał niechętnie odbył tajnysąd kościelny, który 31 maja stwierdził, że nie jest władny orzec ważności ślubu. Król chciał się wówczas zwrócić dopapieża o anulowanie związku, lecz za namową Wolseya postanowił szukać protekcji we Francji, której król miał dobre kontakty z papieżem. Thomas Wolsey udał się do Francji w lipcu, a w tym czasie Anna Boleyn podkopała jego reputację, mówiąc królowi, że duchowny wcale nie chce doprowadzić do anulowania małżeństwa. Kiedy we wrześniu kardynał powrócił nic nie wskórawszy, król nie był już pewny jego lojalności. Dotychczasowa królowa Katarzyna Aragońska usilnie zabiegała o nieunieważnianie ślubu i nieuznawanie jej córki za nieślubną. Kiedy cesarz przekazał wieści z Anglii uwięzionemu papieżowiKlemensowi VII, ten odmówił udzieleniadyspensy dla stwierdzenia nieważności. Wobec takiej postawy kardynał Wolsey ze wszystkich sił starał się nakłonić Klemensa do zmiany zdania, bo wiedział, że król już jest niechętny wobec niego. Kiedy w 1528 Anglia i Francja wypowiedziały wojnę cesarzowi, papież wysłał do Anglii drugiego legata – kardynałaLorenzo Campeggio. Jego działania dłuższy czas się jednak przeciągały, ze względu na sytuację polityczną, a ponadto Anna Boleyn nadal przekonywała króla, że Wolsey nigdy nie chciał doprowadzić do anulowania ślubu. Pomimo zapewnień Wolseya, król już mu nie ufał i zwrócił się do króla Franciszka I, by wymógł na papieżu zgodę na unieważnienie małżeństwa. Klemens zachorował na początku 1529 r., co uniemożliwiło zebranie sięsądu kościelnego aż do maja. Kardynał Wolsey dołożył starań, by papież zgodził się na wydaniebulli, lecz kardynał Campeggio poinformował Anglika, że Klemens nie wyraził na to zgody. Po kolejnych naciskach Karola V, papież nie zmienił zdania i zakończył obrady sądu.
Henryk VIII pod wpływem Anny Boleyn obwinił Wolseya za niepowodzenie i odebrał mu godnośćlorda kanclerza w październiku 1529. By uniknąć procesu, Wolsey oddał królowi wszystkie swoje beneficja. Udobruchany Henryk zatwierdził go jako arcybiskupa Yorku, doprowadzając tym do furii swoją narzeczoną. Henryk oskarżył kardynała o zdradę za korespondowanie z sądem francuskim i kazał go aresztować 4 listopada 1530. Wolsey został zawezwany z powrotem doLondynu, lecz zachorował i zmarł w trakcie podróży.
Nie uczestniczył w żadnymkonklawe. Rozszerzył uprawnieniaIzby Gwiaździstej, a także założył Trybunał Wniosków, w którym ludzie ubodzy mogli składać skargi.